Paced pulsacceleration för hjärtkonditionering (HeartExcel)

Ämnen och protokoll: Detta är en fas II randomiserad, kontrollerad, prospektiv klinisk prövning på försökspersoner med systolisk hjärtsvikt. Den är utformad för att bedöma effekten på symtom, funktionella, strukturella och medicinska resultat som svar på en förmaksstimulerad reproduktion av hjärtfrekvensträningsmönstret som levereras regelbundet under en 6-veckorsperiod. Ett enskilt centrum (University of Iowa) kommer att utföra interventionen/sken- och ämnestestningen. Ett separat center (Cleveland Clinic) kommer att utföra statistisk analys av avidentifierade data. Femtiotvå försökspersoner kommer att randomiseras 1:1 av datorgenererad kod till antingen interventionsarmen (stimuleringsarmen) eller skenarmen. Försökspersonen, men inte forskaren, kommer att bli blind för randomiseringsstatus (singelblind). Analys av data kommer att utföras på ett förblindat sätt. Inom 2 veckor före initiering av pacing kontra skeninterventioner kommer baslinjetestning att utföras inklusive uppsamling och lagring av plasma, testning av blodureakväve (BUN), kreatinin, N-terminal pro-b-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) ), ekokardiografiska vänsterkammardimensioner (LV), vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) och livskvalitet/symtom av både Minnesota Living with Heart Failure (MLHF) och Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), utformad för bedömning av symtom över 1 månads respektive 2 veckors fönster, sträcka på 6 minuters promenad, 1 veckas aktivitetsmätningar härledda av accelerometer från pacinganordningen, mått på bärbara aktivitetsmonitorer och hjärt-lungansträngningstest (CPET) för bestämning av metaboliska ekvivalenter (METs), max. syreförbrukning (VO2max) och anaerob tröskel (AT) uppskattas icke-invasivt, med hjälp av det snabba inkrementella träningstestet. Dessutom, med början 1 vecka före och fram till 1 månad efter pacing vs. skeninterventionen, kommer varje försöksperson att få en bärbar aktivitetsmonitor och deras dagliga aktivitet analyseras som en kofaktor. I slutet av 2, 4 och 6 veckors pacing/sham, såväl som 3 och 12 månader efter interventionen, kommer samma resultatmått som vid baslinjen att samlas in, såväl som allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE), vikt, mediciner , och arytmier registrerade på patientens implanterbara cardioverter-defibrillator (ICD) eller biventrikulära ICD (BiV/ICD). I slutet av tempo-/skenperioden kommer försökspersoners blindning att bedömas genom att fråga försökspersonerna om de tror att de var i tempo eller skengrupp. Insamlad plasma kommer att sparas för metabolomisk testning år 5 för att korrelera med fynd i musmodeller. Resultat: Alla testresultatanalyser kommer att göras av 2 oberoende läkare, kvalificerade inom specifika områden, blinda för randomiseringen. En granskare som analyserar en testparameter kommer att analysera samma parameter för alla ämnen. Variabiliteten mellan granskarna kommer att analyseras. Det primära effektmåttet kommer att vara förändring i vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) från baslinjen. Sekundära effektmått kommer att inkludera livskvalitet (QOL) efter MLHF-poäng, 6-minuters gångavstånd, CPET (inklusive VO2max, uppnådda metaboliska ekvivalenter (METs), toppeffekt, total träningstid), daglig aktivitetsförändring från baslinjen och MACE vid 3 och 12 månader mellan pacing- och skengrupper. En "dos-respons"-analys av utfall vid 2, 4 och 6 veckor av interventionen kontra sken jämfört med baslinjen kommer att utföras. Hållbarhetsanalys av respons vid 3 och 12 månader kommer att utföras.

Data från alla försökspersoner som genomför minst en pacing kontra skensession kommer att analyseras för mått på tolerabilitet (symtom, maximal uppnådd pacingfrekvens, uppkomst av arytmier, förändringar i vitala tecken och bioimpedans hjärtminutvolym) med avseende på ålder, kön, grad , typ av kardiomyopati (ischemisk vs. icke-ischemisk), vänsterkammarfunktion, NT-proBNP, NHYA-klass, baseline syreförbrukning (VO2), baseline ansträngningstolerans, baseline fysisk aktivitetsnivå som bedöms av ICD för BiV/ICD accelerometer och bärbar aktivitetsklocka, autonom funktion definierad av hjärtfrekvensvariabilitet härledd från elektrokardiogram (EKG) och lagrade ICD- eller BiV/ICD-data. Sjukhusinläggningar, dödsfall eller andra negativa utfall kommer på liknande sätt att analyseras med avseende på baslinjedata och procedurdata såsom maximalt uppnådd stimuleringsfrekvens.

För de försökspersoner som genomför interventionen/sken- och uppföljningsbesöken kommer den primära endpointen för förändring i vänsterkammars ejektionsfraktion att analyseras. Sekundära effektmått kommer att inkludera förändringar i funktionell kapacitet, särskilt 6 minuters promenad, och livskvalitetsindikatorer samt MACE med avseende på ovanstående studievariabler.

Beskrivande statistik kommer att användas för att sammanfatta deltagarnas demografiska och kliniska egenskaper vid baslinjen. Kategoriska variabler kommer att jämföras med Chi-kvadrat-test. För kontinuerliga variabler, för att mildra det strikta kravet på normalitet, kommer icke-parametriska metoder för ojusterad jämförelse att användas (Wilcoxon rank-summetest, även känt som Mann-Whitneys tvåprovsstatistik, för jämförelse av två oberoende urval. Wilcoxon matchade par signerade rang-test kommer att användas för parade jämförelser). För den primära endpoint-analysen kommer en linjär regressionsmodell med blandade effekter att användas för att jämföra de två studiearmarna på det primära resultatet av LVEF, med tid (2, 4 och 6 veckor) och behandlingsarm (intervention vs. bluff) inkluderad som fasta effekter, och förspecificerade kovariater av kön (binär man/kvinna) och kardiomyopatityp (binär ischemisk/icke-ischemisk) som slumpmässiga effekter. Både stratifierad randomisering efter kön och kardiomyopatityp, samt justering för dessa kovariater i analysen, kommer att utföras. Även om ofta bara den ena eller den andra tekniken är tillräcklig, utförs båda här med tanke på de välkända förvirrande effekterna av sex- och kardiomyopatityper i hjärtsviktsförsök och en önskan att vara mycket rigorös i detta avseende. En avlyssning för tid för behandling eller bluff (2, 4, 6 veckor) kommer att inkluderas. Signifikanskriterierna för den modellkoefficient som motsvarar behandling blir .025 med ett ensidigt 97,5 % konfidensintervall. Analyser kommer att utföras på basis av "intention-to-treat". Uppskattningar och konfidensintervall för effektstorlekar och standardavvikelse för utfallsmått kommer att presenteras. Fördefinierade undergruppsanalyser kommer att undersöka behandlingseffektens heterogenitet i resultat baserade på kön och ischemisk kardiomyopati kontra icke-ischemisk kardiomyopati. Sekundära endpoints kommer att analyseras på ett sätt som liknar den primära endpoint-analysen. På grund av den kontrollerade miljön förväntas saknade data vara mycket sällsynta. Om sådana finns kommer mönster att utvärderas och multipel imputering utföras.