Étude clinique de thérapie génique AAV dans la PCU classique adulte

Critère d'intégration:

1. Est disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit et signé après que la nature de l'étude a été expliquée et avant toute procédure liée à la recherche ; un représentant légalement autorisé peut fournir un consentement écrit et l'assentiment peut être demandé
2. Sujets masculins et féminins avec un diagnostic de PCU classique, une affection caractérisée par un déficit sévère en PAH avec des mutations confirmées de PAH prédites sans activité enzymatique résiduelle. Une liste de mutations de l'HTAP pour la PCU classique basée sur l'activité de l'HTAP in vitro (Himmelreich et al., 2018) et la corrélation génotype-phénotype (Garbade et al., 2019) peut être trouvée dans la base de données des génotypes BIOPKU (//www. biopku.org/pah)
3. Adultes âgés de 18 à 55 ans au moment du consentement éclairé
4. Les sujets sont intolérants ou insensibles aux thérapies médicales disponibles, telles que Kuvan, Playnzip, etc.
5. Sujets qui ont pris des médicaments, tels que Kuvan, Palynziq, etc. mais qui ont arrêté pour des raisons médicales ou la décision du patient au moins 28 jours avant de signer le formulaire de consentement. (Les patients qui contrôlent bien la maladie grâce à ces thérapies existantes ne seront pas inclus dans cette étude).
6. Au moins deux mesures documentées de Phe ≥ 600 μmol/L au cours des 24 mois précédents avec une mesure obtenue > 6 mois avant l'inscription et une mesure obtenue < 6 mois avant l'inscription. Tous les niveaux de Phe doivent être mesurés pendant que les patients suivent un régime restreint en Phe et en l'absence de maladie aiguë.
7. Le sujet a suivi pendant au moins 3 mois un régime stable restreint en Phe comme régime de base, mais avec des taux de phénylalanine (Phe) constamment élevés malgré l'observance du régime alimentaire et est disposé à suivre les instructions des diététistes pour gérer le régime pendant toute la durée du régime. procès.
8. Volonté et capacité, selon l'opinion de l'enquêteur, de se conformer aux procédures et aux exigences de l'étude

9. Les femmes en âge de procréer doivent être confirmées comme patientes non enceintes négatives par un test sanguin de grossesse du jour -28 au jour 0. Les sujets doivent accepter d'utiliser une forme de contraception très efficace à partir du moment de l'administration de NGGT002 jusqu'à au moins 1 an après l'administration de NGGT002. , et pour les sujets masculins, un minimum de 3 échantillons de sperme consécutifs sont négatifs pour l'AAV8 après administration de NGGT002. Les méthodes contraceptives très efficaces comprennent :

   • vasectomie documentée ou stérilisation permanente
   • préservatif
   • contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) (orale, intravaginale ou transdermique)
   • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable)
   • dispositif intra-utérin
   • système de libération hormonale intra-utérine
   • l'abstinence sexuelle n'est acceptable qu'en tant que véritable abstinence et lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, hypothermie, post-ovulation) n'est pas acceptable comme forme d'abstinence.

Critère d'exclusion:

1. Sujets atteints de PCU qui n'est pas due à une mutation de l'HTAP
2. Présence d'anticorps neutralisants anti-AAV8

3. Avant l'administration, les patients dépassent la limite de l'un des tests suivants de la fonction hépatique et de l'hématologie lors de deux tests de laboratoire sanguin consécutifs :

   • Alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 × LSN et/ou aspartate aminotransférase (AST) > 1,5 × LSN
   • Phosphatase alcaline (ALP) > 1,5 × LSN
   • Bilirubine totale (TBil) > 1,5 × LSN, bilirubine directe > 1,5 × LSN
   • Rapport international normalisé (INR) > 1,5 × LSN
   • Créatinine sanguine (Scr) > 1,5 × LSN
   • Valeurs hématologiques en dehors des limites normales (hémoglobine <110 g/L (homme), <100 g/L (femme), globules blancs <3,0×10^9/L, neutrophiles <1,5×10^9/L, plaquettes <100×10^9/L)
   • Hémoglobine A1c > 6 % ou glycémie à jeun > 6,1 mmol/L
4. Au moment du dépistage, des signes vitaux anormaux (c.-à-d. Température˂36,3°C ou >37,4°C ; Tension artérielle <100/60 mmHg ou >130/80 mmHg ; fréquence cardiaque <60/min ou >100/min ; fréquence respiratoire ˂12/min ou >18/min ; saturation en oxygène <95%), examen physique, tests de laboratoire ou autres résultats connexes qui ont une signification clinique, et les chercheurs pensent qu'ils ne conviennent pas à l'inscription.
5. Contre-indications à l'utilisation de corticostéroïdes ou détérioration possible de l'utilisation de corticostéroïdes évaluée et déterminée par l'investigateur.
6. Infection active par le virus de l'hépatite A (acide ribonucléique [ARN] VHA positif), infection active ou occulte par le virus de l'hépatite B (ADN-VHB positif ou anti-HBc positif avec AgHBs négatif, antigène de surface du VHB), infection active par le virus de l'hépatite C (VHC ARN positif), infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) mesurée par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR), ou infection active ou latente par la tuberculose (TB) mesurée par QuantiFERON Gold, ou infection par la syphilis par réaction plasmatique rapide (RPR)
7. Sujets ayant des antécédents de maladie hépatique telle qu'une stéatose cliniquement significative, une fibrose, une stéatohépatite non alcoolique (NASH) et une cirrhose, une maladie biliaire dans les 6 mois suivant le consentement éclairé ; sauf pour le syndrome de Gilbert.
8. Antécédents de malignité
9. Maladies vivantes graves comme la fibrose hépatique avec un score Metavir ≥3 points et la cirrhose du foie
10. Maladies graves des systèmes cardiovasculaire, respiratoire, digestif, endocrinien, rénal, sanguin, nerveux, mental et autres avant le dépistage.
11. Antécédents d'allergie à l'albumine (humaine)
12. Les sujets souffrant de troubles liés à l'usage de substances (par exemple alcool, héroïne, amphétamine, etc.)
13. Les sujets qui ont reçu une thérapie génique dans le passé, quel que soit le moment où elle a été administrée.
14. Les sujets qui ont reçu un traitement expérimental et ont pris des médicaments dans les 3 mois précédant le dépistage (ou 5 demi-vies, si plus)
15. Sujets présentant une alpha-fœtoprotéine sérique (AFP) élevée en circulation
16. Autres conditions que les enquêteurs ont jugées inappropriées pour l'inscription, telles que les comorbidités et affections graves de la PCU (c.-à-d. insuffisance rénale ou insuffisance rénale, ostéoporose, anémie, reflux acide ou ulcère gastro-œsophagien, dépression majeure, épilepsie, etc.), pouvant s'aggraver avec les risques potentiels du NGGT002. Et les conditions qui peuvent être détériorées avec les risques potentiels de NGGT002 tels qu'énumérés à la section 10. Risques potentiels et solutions
17. Sujets qui prennent actuellement des médicaments disponibles pour le traitement de la PCU, tels que Kuvan, Palynziq, etc.
18. Sujets pesant plus de 100 kg (obésité)
19. Sujets consommant trop de protéines (> 2 mg/Kg de poids corporel/jour) dans leur alimentation quotidienne