Klinische Studie zur AAV-Gentherapie bei klassischer PKU bei Erwachsenen

Einschlusskriterien:

1. Ist bereit und in der Lage, eine schriftliche, unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, nachdem die Art der Studie erläutert wurde und bevor forschungsbezogene Verfahren eingeleitet werden; Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann eine schriftliche Zustimmung erteilen und die Zustimmung kann angefordert werden
2. Männliche und weibliche Probanden mit der Diagnose einer klassischen PKU, einer Erkrankung, die durch einen schweren PAH-Mangel mit bestätigten PAH-Mutationen und voraussichtlich keiner verbleibenden Enzymaktivität gekennzeichnet ist. Eine Liste der PAH-Mutationen für klassische PKU basierend auf der In-vitro-PAH-Aktivität (Himmelreich et al., 2018) und der Genotyp-Phänotyp-Korrelation (Garbade et al., 2019) finden Sie in der BIOPKU-Genotypendatenbank (http://www.biopku.org). biopku.org/pah)
3. Erwachsene im Alter von 18–55 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung
4. Die Probanden sind intolerant oder reagieren nicht auf verfügbare medizinische Therapien wie Kuvan, Playnzip usw.
5. Probanden, die Medikamente wie Kuvan, Palynziq usw. eingenommen haben, diese jedoch aus medizinischen Gründen oder aufgrund der Entscheidung des Patienten mindestens 28 Tage vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung abgesetzt haben. (Patienten, die mit diesen bestehenden Therapien eine gute Krankheitskontrolle haben, werden nicht in diese Studie einbezogen).
6. Mindestens zwei dokumentierte Messungen von Phe ≥ 600 μmol/L in den vorangegangenen 24 Monaten, wobei eine Messung > 6 Monate vor der Einschreibung und eine Messung < 6 Monate vor der Einschreibung erfolgte. Alle Phe-Werte sollten ermittelt werden, während Patienten eine Phe-reduzierte Diät einhalten und keine akute Erkrankung vorliegt.
7. Der Proband hat mindestens 3 Monate lang eine stabile Phe-beschränkte Diät als Basisdiät eingehalten, weist jedoch trotz Einhaltung der Diät anhaltend erhöhte Phenylalaninspiegel (Phe) auf und ist bereit, den Anweisungen von Ernährungsberatern zu folgen, um die Diät für die Dauer der Diät einzuhalten Versuch.
8. Bereitschaft und Fähigkeit nach Meinung des Prüfarztes, die Studienverfahren und -anforderungen einzuhalten

9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss durch einen Blutschwangerschaftstest vom Tag -28 bis zum Tag 0 bestätigt werden, dass sie nicht schwanger sind. Die Probanden müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der NGGT002-Verabreichung bis mindestens 1 Jahr nach der NGGT002-Verabreichung eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden und bei männlichen Probanden sind nach Verabreichung von NGGT002 mindestens 3 aufeinanderfolgende Samenproben negativ für AAV8. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

   • dokumentierte Vasektomie oder dauerhafte Sterilisation
   • Kondom
   • kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption (oral, intravaginal oder transdermal)
   • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar oder implantierbar)
   • Intrauterinpessar
   • intrauterines Hormonfreisetzungssystem
   • Sexuelle Abstinenz ist nur als echte Abstinenz akzeptabel und wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalenderabstinenz, Eisprung, Hypothermie, Post-Ovulation) ist als Form der Abstinenz nicht akzeptabel.

Ausschlusskriterien:

1. Personen mit PKU, die nicht auf eine PAH-Mutation zurückzuführen ist
2. Vorhandensein neutralisierender Anti-AAV8-Antikörper

3. Vor der Dosierung überschreiten Patienten in zwei aufeinanderfolgenden Blutlabortests den Grenzwert eines der folgenden Leberfunktions- und Hämatologietests:

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) > 1,5 × ULN und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5 × ULN
   • Alkalische Phosphatase (ALP) >1,5×ULN
   • Gesamtbilirubin (TBil) >1,5×ULN, direktes Bilirubin >1,5×ULN
   • International normalisiertes Verhältnis (INR) > 1,5×ULN
   • Blutkreatinin (Scr) >1,5×ULN
   • Hämatologische Werte außerhalb des normalen Bereichs (Hämoglobin <110 g/L (männlich), <100 g/L (weiblich), weiße Blutkörperchen <3,0×10^9/L, Neutrophile <1,5×10^9/L, Blutplättchen <100×10^9/L)
   • Hämoglobin A1c >6 % oder Nüchternglukose >6,1 mmol/L
4. Zum Zeitpunkt des Screenings waren abnormale Vitalzeichen (d. h. Temperatur˂36,3°C oder >37,4°C; Blutdruck <100/60 mmHg oder >130/80 mmHg; Herzfrequenz <60/min oder>100/min; Atemfrequenz ˂12/min oder >18/min; Sauerstoffsättigung<95 %), körperliche Untersuchung, Labortests oder andere verwandte Ergebnisse, die klinische Bedeutung haben, und die Forscher glauben, dass sie für die Einschreibung ungeeignet sind.
5. Kontraindikationen für die Verwendung von Kortikosteroiden oder eine mögliche Verschlechterung der Anwendung von Kortikosteroiden werden vom Prüfarzt beurteilt und festgestellt.
6. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-A-Virus (HAV-Ribonukleinsäure [RNA]-positiv), aktive oder okkulte Hepatitis-B-Virusinfektion (positive HBV-DNA oder Anti-HBc-positiv mit negativem HBsAg, HBV-Oberflächenantigen), aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV). RNA-positiv), Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), gemessen durch quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR), oder aktive oder latente Infektion mit Tuberkulose (TB), gemessen mit QuantiFERON Gold, oder Infektion mit Syphilis durch schnelles Plasma-Reagin (RPR).
7. Personen mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte wie klinisch signifikanter Steatose, Fibrose, nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und Zirrhose, Gallenerkrankungen innerhalb von 6 Monaten nach Einverständniserklärung; mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms.
8. Geschichte der Malignität
9. Schwere lebende Erkrankungen wie Leberfibrose mit Metavir-Score ≥3 Punkte und Leberzirrhose
10. Schwere Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, Verdauungstrakt-, Hormon-, Nieren-, Blut-, Nerven-, Geistes- und anderen Systems vor dem Screening.
11. Vorgeschichte einer Allergie gegen Albumin (Mensch)
12. Die Personen, die an einer Substanzstörung leiden (z. B. Alkohol, Heroin, Amphetamin usw.)
13. Die Probanden, die in der Vergangenheit eine Gentherapie erhalten haben, unabhängig davon, wann diese verabreicht wurde.
14. Die Probanden, die eine Prüfbehandlung erhalten und innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening Medikamente eingenommen haben (oder 5 Halbwertszeiten, falls länger)
15. Personen mit erhöhtem Alpha-Fetoprotein (AFP) im zirkulierenden Serum
16. Andere Erkrankungen, die die Prüfer für eine Aufnahme als ungeeignet erachteten, wie z. B. schwere PKU-Komorbiditäten und -Beschwerden (z. B. Niereninsuffizienz oder Nierenversagen, Osteoporose, Anämie, saurer Reflux oder Magengeschwür, schwere Depression, Epilepsie usw.), die sich mit den potenziellen Risiken von NGGT002 verschlimmern können. Und Bedingungen, die sich durch die potenziellen Risiken von NGGT002 verschlechtern können, wie in Abschnitt 10 aufgeführt. Mögliche Risiken und Lösungen
17. Probanden, die derzeit verfügbare Medikamente zur Behandlung von PKU einnehmen, wie Kuvan, Palynziq usw.
18. Personen mit einem Gewicht über 100 kg (Fettleibigkeit)
19. Personen, die in ihrer täglichen Ernährung zu viel Protein (>2 mg/kg Körpergewicht/Tag) zu sich nehmen