成人の古典的PKUにおけるAAV遺伝子治療臨床研究

包含基準:

1. 研究の性質を説明した後、研究関連の手続きの前に、書面による署名済みのインフォームドコンセントを提供する意欲があり、提供することができます。法的に権限を与えられた代理人が書面による同意を提供し、同意を求めることができる
2. 古典的PKUと診断された男性および女性の対象。この状態は、残存酵素活性がないと予測される確認されたPAH変異を伴う重度のPAH欠乏症を特徴とする状態である。 インビトロ PAH 活性 (Himmelreich et al., 2018) および遺伝子型と表現型の相関関係 (Garbade et al., 2019) に基づく古典的な PKU の PAH 変異のリストは、BIOPKU 遺伝子型データベース (http://www. biopku.org/pah)
3. インフォームドコンセント時の年齢が18～55歳の成人
4. 被験者がKuvan、Playnzipなどの利用可能な医療療法に不耐性または無反応である。
5. Kuvan、Palynziqなどの薬を服用していたが、医学的理由または同意書に署名する少なくとも28日前に患者の決定により服用を中止した被験者。 (これらの既存の治療法で良好な疾患管理ができている患者は、この研究には含まれません)。
6. 過去 24 か月間に記録された Phe ≥ 600 μmol/L の測定値が少なくとも 2 つあり、1 つの測定は登録の 6 か月以上前に取得され、1 つの測定は登録の 6 か月未満で取得されました。 すべての Phe レベルは、患者が Phe 制限食を摂取しており、急性疾患がないときに測定する必要があります。
7. 被験者はベースライン食として安定したPhe制限食を少なくとも3か月間摂取した記録があるが、食事順守にも関わらずフェニルアラニン（Phe）レベルが持続的に上昇しており、期間中の食事管理について栄養士の指示に従う意欲がある。トライアル。
8. 研究者の意見に従って、研究手順と要件に従う意欲と能力があること

9. 妊娠の可能性のある女性は、-28日目から0日目までの血液妊娠検査により陰性の非妊娠患者であることが確認されなければならない。被験者は、NGGT002投与時からNGGT002投与後少なくとも1年まで、非常に効果的な避妊法を使用することに同意しなければならない。男性被験者の場合、NGGT002の投与後、少なくとも3つの連続した精液サンプルがAAV8に対して陰性である。 非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。

   • 文書化された精管切除術または永久滅菌
   • コンドーム
   • 併用（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊法（経口、膣内、または経皮）
   • 排卵阻害を伴うプロゲストゲンのみのホルモン避妊法（経口、注射、または埋め込み型）
   • 子宮内避妊器具
   • 子宮内ホルモン放出システム
   • 性的禁欲は、真の禁欲として、また被験者の好みの通常のライフスタイルに沿った場合にのみ許容されます。 定期的な禁欲（例、暦日、排卵日、体温低下、排卵後）は禁欲の一形態として受け入れられません。

除外基準:

1. PAH変異によるものではないPKUを有する被験者
2. 抗AAV8中和抗体の存在

3. 投与前に、患者は連続 2 回の血液検査で以下の肝機能および血液学検査のいずれかの限界値を超えています。

   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) >1.5×ULN および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) >1.5×ULN
   • アルカリホスファターゼ (ALP) >1.5×ULN
   • 総ビリルビン (TBil) >1.5×ULN、直接ビリルビン >1.5×ULN
   • 国際正規化比率 (INR) > 1.5×ULN
   • 血中クレアチニン (Scr) >1.5×ULN
   • 正常範囲外の血液学的値（ヘモグロビン <110 g/L (男性)、<100 g/L (女性)、白血球 <3.0×10^9/L、好中球 <1.5×10^9/L、血小板<100×10^9/L)
   • ヘモグロビン A1c >6% または空腹時血糖 >6.1 mmol/L
4. スクリーニング時に、異常なバイタルサイン（すなわち、 温度˂36.3℃ または>37.4℃; 血圧<100/60 mmHgまたは>130/80 mmHg;心拍数 <60/分、または>100/分。呼吸数が〜12/分または>18/分。酸素飽和度<95%）、身体検査、臨床検査、または臨床的に重要なその他の関連結果があり、研究者らはそれらが登録には不適切であると考えています。
5. コルチコステロイドの使用に対する禁忌、またはコルチコステロイドの使用が悪化する可能性が治験責任医師によって評価および決定されます。
6. A型肝炎ウイルスの活動性感染（HAVリボ核酸[RNA]陽性）、B型肝炎ウイルスの活動性または潜在性感染（HBV-DNA陽性または抗HBc陽性、HBs抗原、HBV表面抗原陰性）、C型肝炎ウイルス（HCV）の活動性感染RNA陽性）、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）によって測定されるヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染、またはQuantiFERON Goldによって測定される結核（TB）の活動性または潜伏性感染、または急速血漿レアジン（RPR）による梅毒の感染
7. -インフォームドコンセントから6か月以内に、臨床的に重大な脂肪症、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）および肝硬変、胆道疾患などの肝疾患の病歴のある被験者;ギルバート症候群を除いて。
8. 悪性腫瘍の病歴
9. メタビルスコアが3点以上の肝線維症や肝硬変などの重度の生存疾患
10. スクリーニングの前に、心血管、呼吸器、消化管、内分泌、腎臓、血液、神経系、精神系およびその他の系の重篤な疾患。
11. アルブミンに対するアレルギーの既往（ヒト）
12. 薬物使用障害のある被験者（例：アルコール、ヘロイン、アンフェタミンなど）
13. いつ投与されたかに関係なく、過去に遺伝子治療を受けたことがある被験者。
14. 治験治療を受けており、スクリーニング前3か月以内（またはそれより長い場合は5半減期）に薬剤を服用した被験者
15. 循環血清アルファフェトプロテイン（AFP）が上昇している被験者
16. PKU の重度の併存疾患や症状など、治験責任医師が登録に不適切と判断したその他の症状（すなわち、 腎不全または腎不全、骨粗鬆症、貧血、胃酸逆流または胃食道潰瘍、大うつ病、てんかんなど）、NGGT002 の潜在的なリスクにより悪化する可能性があります。 また、セクション 10 にリストされている NGGT002 の潜在的なリスクにより悪化する可能性のある状態。 潜在的なリスクと解決策
17. 現在、Kuvan、PalynziqなどのPKUの治療に利用可能な薬剤を服用している被験者。
18. 体重100kg以上（肥満）の方
19. 毎日の食事でタンパク質を過剰に摂取している被験者（>2 mg/Kg体重/日）