Badanie kliniczne terapii genowej AAV u dorosłych z klasyczną PKU

Kryteria przyjęcia:

1. Jest skłonny i zdolny do udzielenia pisemnej, podpisanej świadomej zgody po wyjaśnieniu charakteru badania i przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem; prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić pisemną zgodę i można o nią poprosić
2. Mężczyźni i kobiety z rozpoznaniem klasycznej PKU, choroby charakteryzującej się ciężkim niedoborem PAH z potwierdzonymi mutacjami PAH, przewidywanymi bez resztkowej aktywności enzymatycznej. Listę mutacji PAH dla klasycznej PKU na podstawie aktywności PAH in vitro (Himmelreich i in., 2018) oraz korelacji genotyp-fenotyp (Garbade i in., 2019) można znaleźć w bazie danych genotypów BIOPKU (http://www. biopku.org/pah)
3. Dorośli w wieku 18–55 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
4. Pacjenci nie tolerują lub nie reagują na dostępne terapie medyczne, takie jak Kuvan, Playnzip itp.
5. Osoby, które przyjmowały leki, takie jak Kuvan, Palynziq itp., ale odstawiły je z powodów medycznych lub na podstawie decyzji pacjenta co najmniej 28 dni przed podpisaniem formularza zgody. (Pacjenci, u których uzyskano dobrą kontrolę choroby dzięki istniejącym terapiom, nie zostaną uwzględnieni w tym badaniu).
6. Co najmniej dwa udokumentowane pomiary Phe ≥ 600 μmol/L w ciągu ostatnich 24 miesięcy, przy czym jeden pomiar wykonano > 6 miesięcy przed włączeniem, a drugi < 6 miesięcy przed włączeniem. Wszystkie poziomy Phe należy oznaczać u pacjentów stosujących dietę z ograniczoną zawartością Phe i przy braku ostrej choroby.
7. Uczestnik ma historię co najmniej 3 miesięcy stosowania stabilnej diety z ograniczoną zawartością Phe jako diety wyjściowej, ale z utrzymującym się podwyższonym poziomem fenyloalaniny (Phe) pomimo przestrzegania diety i wykazuje chęć stosowania się do instrukcji dietetyków dotyczących zarządzania dietą przez okres trwania badania test.
8. Chęć i zdolność, zgodnie z opinią badacza, do przestrzegania procedur i wymagań badawczych

9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać potwierdzone jako pacjentki niebędące w ciąży z wynikiem negatywnym za pomocą testu ciążowego z krwi od -28 dnia do dnia 0. Pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji od momentu podania NGGT002 do co najmniej 1 roku po podaniu NGGT002 a w przypadku mężczyzn co najmniej 3 kolejne próbki nasienia dały wynik negatywny na obecność AAV8 po podaniu NGGT002. Do wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń należą:

   • udokumentowana wazektomia lub trwała sterylizacja
   • prezerwatywa
   • złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna (doustna, dopochwowa lub przezskórna)
   • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków lub wszczepialna)
   • urządzenie wewnątrzmaciczne
   • wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony
   • abstynencja seksualna jest akceptowalna jedynie jako prawdziwa abstynencja i gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia podmiotu. Abstynencja okresowa (np. kalendarzowa, owulacyjna, hipotermiczna, poowulacyjna) jest niedopuszczalna jako forma abstynencji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z PKU, która nie jest spowodowana mutacją PAH
2. Obecność przeciwciał neutralizujących anty-AAV8

3. Przed podaniem dawki pacjenci przekraczają limity któregokolwiek z poniższych testów czynności wątroby i hematologii w dwóch kolejnych badaniach laboratoryjnych krwi:

   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) >1,5×GGN i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) >1,5×GGN
   • Fosfataza alkaliczna (ALP) >1,5×GGN
   • Bilirubina całkowita (TBil) >1,5×GGN, bilirubina bezpośrednia >1,5×GGN
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5×ULN
   • Kreatynina we krwi (Scr) >1,5×GGN
   • Wartości hematologiczne poza prawidłowym zakresem (Hemoglobina <110 g/L (mężczyzna), <100 g/L (kobieta), krwinki białe <3,0×10^9/L, neutrofile <1,5×10^9/L, płytki krwi <100×10^9/l)
   • Hemoglobina A1c >6% lub glukoza na czczo >6,1 mmol/l
4. W momencie badania przesiewowego nieprawidłowe parametry życiowe (tj. Temperatura˂36,3°C lub >37,4°C; Ciśnienie krwi <100/60 mmHg lub >130/80 mmHg; tętno <60/min lub>100/min; częstość oddechów ˂12/min lub >18/min; nasycenie tlenem <95%), badanie fizykalne, badania laboratoryjne lub inne powiązane wyniki, które mają znaczenie kliniczne, a naukowcy uważają, że nie nadają się do włączenia.
5. Przeciwwskazania do stosowania kortykosteroidów lub możliwe pogorszenie stosowania kortykosteroidów oceniane i ustalane przez badacza.
6. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A (HAV kwas rybonukleinowy [RNA] dodatni), czynne lub utajone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni HBV-DNA lub anty-HBc dodatni z ujemnym HBsAg, antygen powierzchniowy HBV), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) RNA dodatni), zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) mierzone za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) lub aktywne lub utajone zakażenie gruźlicą (TB) mierzone za pomocą QuantiFERON Gold lub zakażenie kiłą metodą szybkiej reaginy osocza (RPR)
7. Pacjenci z chorobami wątroby w wywiadzie, takimi jak klinicznie istotne stłuszczenie, zwłóknienie, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) i marskość wątroby, choroba dróg żółciowych w ciągu 6 miesięcy od świadomej zgody; z wyjątkiem zespołu Gilberta.
8. Historia nowotworu
9. Ciężkie żywe choroby, takie jak zwłóknienie wątroby z wynikiem Metavir ≥3 punktów i marskość wątroby
10. Ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, pokarmowego, hormonalnego, nerek, krwi, układu nerwowego, psychicznego i innych przed badaniem przesiewowym.
11. Historia alergii na albuminę (ludzką)
12. Osoby cierpiące na zaburzenia związane z używaniem substancji psychoaktywnych (na przykład alkoholu, heroiny, amfetaminy itp.)
13. Osoby, które w przeszłości otrzymały jakąkolwiek terapię genową, niezależnie od tego, kiedy została ona podana.
14. Pacjenci, którzy otrzymali jakiekolwiek leczenie eksperymentalne i przyjmowali leki w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym (lub 5 okresów półtrwania, jeśli są dłuższe)
15. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny w krążącej surowicy (AFP)
16. Inne schorzenia, które badacze uznali za nieodpowiednie do włączenia do badania, takie jak ciężkie choroby współistniejące i stany związane z PKU (tj. niewydolność nerek lub niewydolność nerek, osteoporoza, anemia, refluks żołądkowy lub wrzód żołądkowo-przełykowy, duża depresja, padaczka itp.), które mogą ulec pogorszeniu w związku z potencjalnym ryzykiem NGGT002. Oraz warunki, które mogą ulec pogorszeniu w związku z potencjalnym ryzykiem związanym z NGGT002 wymienionym w Części 10. Potencjalne ryzyko i rozwiązania
17. Pacjenci przyjmujący obecnie dostępne leki stosowane w leczeniu PKU, takie jak Kuvan, Palynziq itp.
18. Pacjenci o masie ciała powyżej 100 kg (otyłość)
19. Osoby spożywające w codziennej diecie zbyt dużo białka (>2 mg/kg masy ciała/dzień).