Klinisch onderzoek naar AAV-gentherapie bij klassieke PKU bij volwassenen

Inclusiecriteria:

1. Is bereid en in staat om schriftelijke, ondertekende geïnformeerde toestemming te geven nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en voorafgaand aan eventuele onderzoeksgerelateerde procedures; een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan schriftelijke toestemming geven en er kan om toestemming worden gevraagd
2. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met de diagnose klassieke PKU, een aandoening die wordt gekenmerkt door ernstige PAK-deficiëntie met bevestigde voorspelde PAK-mutaties zonder resterende enzymactiviteit. Een lijst met PAK-mutaties voor klassieke PKU op basis van in vitro PAK-activiteit (Himmelreich et al., 2018) en de genotype-fenotype-correlatie (Garbade et al., 2019) is te vinden in de BIOPKU-genotypesdatabase (//www. biopku.org/pah)
3. Volwassenen tussen 18 en 55 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
4. De proefpersonen zijn intolerant of reageren niet op beschikbare medische therapieën, zoals Kuvan, Playnzip, enz.
5. Proefpersonen die medicijnen hebben gebruikt, zoals Kuvan, Palynziq, enz., maar die om medische redenen of de beslissing van de patiënt ten minste 28 dagen vóór de ondertekening van het toestemmingsformulier zijn gestopt. (Patiënten die met deze bestaande therapieën een goede ziektecontrole hebben, worden niet in dit onderzoek opgenomen).
6. Tenminste twee gedocumenteerde metingen van Phe ≥ 600 μmol/L in de voorgaande 24 maanden, waarbij één meting > 6 maanden vóór inschrijving werd verkregen en één meting < 6 maanden vóór inschrijving werd verkregen. Alle Phe-waarden moeten worden bepaald terwijl patiënten een Phe-beperkt dieet volgen en bij afwezigheid van een acute ziekte.
7. De proefpersoon heeft een record van ten minste drie maanden een stabiel Phe-beperkt dieet als basisdieet, maar met aanhoudend verhoogde fenylalanine (Phe)-waarden ondanks het volgen van het dieet, en is bereid de instructies van diëtisten op te volgen om het dieet gedurende de duur van het dieet te volgen. proces.
8. Bereidheid en bekwaamheid volgens de mening van de onderzoeker om te voldoen aan onderzoeksprocedures en -vereisten

9. Van vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden bevestigd dat niet-zwangere patiënten negatief zijn door middel van een bloedzwangerschapstest van dag -28 tot dag 0. De proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve vorm van anticonceptie vanaf het moment van toediening van NGGT002 tot minimaal 1 jaar na toediening van NGGT002 en voor mannelijke proefpersonen zijn minimaal 3 opeenvolgende spermamonsters negatief voor AAV8 na toediening van NGGT002. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

   • gedocumenteerde vasectomie of permanente sterilisatie
   • condoom
   • gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal of transdermaal)
   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar)
   • spiraaltje
   • intra-uterien hormoonafgiftesysteem
   • seksuele onthouding is alleen aanvaardbaar als echte onthouding en als deze in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender, ovulatie, hypothermie, post-ovulatie) is niet acceptabel als vorm van onthouding.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met PKU die niet het gevolg is van PAH-mutatie
2. Aanwezigheid van anti-AAV8-neutraliserende antilichamen

3. Voorafgaand aan de toediening overschrijden patiënten de limiet van een van de volgende leverfunctie- en hematologische tests in twee opeenvolgende bloedlaboratoriumtests:

   • Alanineaminotransferase (ALT) >1,5×ULN en/of aspartaataminotransferase (AST) >1,5×ULN
   • Alkalische fosfatase (ALP) >1,5×ULN
   • Totaal bilirubine (TBil) >1,5×ULN, direct bilirubine >1,5×ULN
   • Internationaal genormaliseerde ratio (INR) > 1,5×ULN
   • Bloedcreatinine (Scr) >1,5×ULN
   • Hematologische waarden buiten het normale bereik (hemoglobine <110 g/l (mannelijk), <100 g/l (vrouwelijk), witte bloedcellen <3,0×10^9/l, neutrofielen <1,5×10^9/l, bloedplaatjes <100×10^9/L)
   • Hemoglobine A1c >6% of nuchtere glucose >6,1 mmol/l
4. Op het moment van screening kunnen abnormale vitale functies (d.w.z. Temperatuur˂36,3°C of >37,4°C; Bloeddruk<100/60 mmHg of >130/80 mmHg; hartslag <60/min of>100/min; ademhalingsfrequentie ˂12/min of >18/min; zuurstofsaturatie <95%), lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests of andere gerelateerde resultaten die klinische betekenis hebben, en de onderzoekers zijn van mening dat ze niet geschikt zijn voor deelname.
5. Contra-indicaties voor het gebruik van corticosteroïden of mogelijke verslechtering van het gebruik van corticosteroïden, beoordeeld en vastgesteld door de onderzoeker.
6. Actieve infectie met hepatitis A-virus (HAV-ribonucleïnezuur [RNA]-positief), actieve of occulte hepatitis B-virusinfectie (positief HBV-DNA of anti-HBc-positief met negatief HBsAg, HBV-oppervlakteantigeen), actieve infectie met hepatitis C-virus (HCV RNA-positief), infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), zoals gemeten door kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR), of actieve of latente infectie met tuberculose (tbc), gemeten door QuantiFERON Gold, of infectie met syfilis door snelle plasma-reagin (RPR)
7. Personen met een voorgeschiedenis van leverziekte, zoals klinisch significante steatose, fibrose, niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) en cirrose, galziekte binnen 6 maanden na geïnformeerde toestemming; behalve het syndroom van Gilbert.
8. Geschiedenis van maligniteit
9. Ernstige levende ziekten zoals leverfibrose met Metavir scoren ≥3 punten en cirrose van de lever
10. Ernstige ziekten in het cardiovasculaire, ademhalings-, spijsverteringskanaal, endocriene, nier-, bloed-, zenuw-, mentale en andere systemen vóór screening.
11. Geschiedenis van allergie voor albumine (humaan)
12. De proefpersonen met een middelenmisbruikstoornis (bijvoorbeeld alcohol, heroïne, amfetamine, enz.)
13. De proefpersonen die in het verleden enige gentherapie hebben gekregen, ongeacht wanneer deze werd toegediend.
14. De proefpersonen die een onderzoeksbehandeling hebben gekregen en medicijnen hebben gebruikt binnen 3 maanden vóór de screening (of 5 halfwaardetijden, indien langer)
15. Proefpersonen met verhoogd circulerend serum-alfa-foetoproteïne (AFP)
16. Andere aandoeningen die de onderzoekers ongepast achtten voor inschrijving, zoals ernstige PKU-comorbiditeiten en -aandoeningen (d.w.z. nierinsufficiëntie of nierfalen, osteoporose, bloedarmoede, zure reflux of gastro-oesofageale zweren, ernstige depressie, epilepsie, enz.), die kunnen verergeren met de potentiële risico's van NGGT002. En omstandigheden die kunnen verslechteren door de potentiële risico’s van NGGT002, zoals vermeld in Hoofdstuk 10. Potentiële risico’s en oplossingen
17. Proefpersonen die momenteel beschikbare medicijnen gebruiken voor de behandeling van PKU, zoals Kuvan, Palynziq, enz.
18. Personen die meer dan 100 kg wegen (obesitas)
19. Proefpersonen die te veel eiwitten (>2 mg/kg lichaamsgewicht/dag) consumeren in hun dagelijkse voeding