AAV genterapi klinisk studie i klassisk PKU för vuxna

Inklusionskriterier:

1. Är villig och kan ge skriftligt, undertecknat informerat samtycke efter att studiens natur har förklarats och före eventuella forskningsrelaterade procedurer; en juridiskt auktoriserad representant kan ge skriftligt samtycke och samtycke kan begäras
2. Manliga och kvinnliga försökspersoner med diagnosen klassisk PKU, ett tillstånd som kännetecknas av allvarlig PAH-brist med bekräftade PAH-mutationer förutspådda utan kvarvarande enzymaktivitet. En lista över PAH-mutationer för klassisk PKU baserad på in vitro PAH-aktivitet (Himmelreich et al., 2018) och genotyp-fenotypkorrelationen (Garbade et al., 2019) finns i BIOPKU genotypdatabasen (http://www. biopku.org/pah)
3. Vuxna i åldern 18-55 år vid tidpunkten för informerat samtycke
4. Försökspersoner är intoleranta eller inte svarar på tillgängliga medicinska terapier, såsom Kuvan, Playnzip, etc.
5. Försökspersoner som har tagit mediciner, såsom Kuvan, Palynziq, etc, men har slutat av medicinska skäl eller patientens beslut minst 28 dagar innan samtyckesformuläret undertecknades. (Patienter som har god sjukdomskontroll på dessa befintliga terapier kommer inte att inkluderas i denna studie).
6. Minst två dokumenterade mätningar av Phe ≥ 600 μmol/L under de föregående 24 månaderna med en mätning erhållen > 6 månader före inskrivning och en mätning erhållen < 6 månader före inskrivning. Alla Phe-nivåer ska beräknas medan patienter är på en Phe-begränsad diet och i frånvaro av akut sjukdom.
7. Försökspersonen har minst 3 månaders stabil Phe-begränsad diet som sin baslinjediet, men med ihållande förhöjda fenylalaninnivåer (Phe) trots dietföljsamhet och är beredd att följa dietisternas instruktioner för att hantera dieten under hela tiden. rättegång.
8. Vilja och förmåga enligt utredarens åsikt att följa studieprocedurer och krav

9. Kvinnor i fertil ålder måste bekräftas som negativa icke-gravida patienter genom ett blodgraviditetstest från dag -28 till dag 0. Försökspersonerna måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel från tidpunkten för administrering av NGGT002 till minst 1 år efter administrering av NGGT002 , och för manliga försökspersoner är minst 3 på varandra följande spermaprov negativa för AAV8 efter administrering av NGGT002. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

   • dokumenterad vasektomi eller permanent sterilisering
   • kondom
   • kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod (oral, intravaginal eller transdermal)
   • hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning (oralt, injicerbart eller implanterbart)
   • spiral
   • intrauterint hormonfrisättande system
   • sexuell avhållsamhet är endast acceptabel som sann abstinens och när den är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, hypotermisk, efter ägglossning) är inte acceptabel som en form av abstinens.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner med PKU som inte beror på PAH-mutation
2. Närvaro av anti-AAV8 neutraliserande antikroppar

3. Före dosering överskrider patienterna gränsen för något av följande leverfunktions- och hematologiska tester i två på varandra följande blodlaboratorietester:

   • Alaninaminotransferas (ALT) >1,5×ULN och/eller aspartataminotransferas (AST) >1,5×ULN
   • Alkaliskt fosfatas (ALP) >1,5×ULN
   • Totalt bilirubin (TBil) >1,5×ULN, direkt bilirubin >1,5×ULN
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) > 1,5×ULN
   • Blodkreatinin (Scr) >1,5×ULN
   • Hematologiska värden utanför det normala intervallet (Hemoglobin <110 g/L (man), <100 g/L (hona), vita blodkroppar <3,0×10^9/L, neutrofil <1,5×10^9/L, trombocyter <100×10^9/L)
   • Hemoglobin A1c >6% eller fasteglukos >6,1 mmol/L
4. Vid tidpunkten för screening, onormala vitala tecken (dvs. Temperatur˂36,3°C eller >37,4°C; Blodtryck<100/60 mmHg eller >130/80 mmHg; hjärtfrekvens <60/min eller>100/min; andningsfrekvens ˂12/min eller >18/min; syremättnad <95 %), fysisk undersökning, laboratorietester eller andra relaterade resultat som har klinisk betydelse, och forskarna anser att de är olämpliga för inskrivning.
5. Kontraindikationer för kortikosteroidanvändning eller eventuell försämring av kortikosteroidanvändning utvärderas och fastställs av utredaren.
6. Aktiv infektion med hepatit A-virus (HAV-ribonukleinsyra [RNA]-positiv), aktiv eller ockult hepatit B-virusinfektion (positiv HBV-DNA eller anti-HBc-positiv med negativ HBsAg, HBV-ytantigen), aktiv infektion med hepatit C-virus (HCV RNA-positiv), infektion med humant immunbristvirus (HIV) mätt med kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR), eller aktiv eller latent infektion med tuberkulos (TB) mätt med QuantiFERON Gold, eller infektion med syfilis genom snabb plasmareagin (RPR)
7. Patienter med leversjukdom i anamnesen såsom kliniskt signifikant steatos, fibros, alkoholfri steatohepatit (NASH) och cirros, gallvägssjukdom inom 6 månader efter informerat samtycke; förutom Gilberts syndrom.
8. Historia om malignitet
9. Allvarliga levande sjukdomar som leverfibros med Metavir poäng ≥3 poäng och levercirros
10. Allvarliga sjukdomar i hjärt-, andnings-, matsmältnings-, endokrina-, njur-, blod-, nervsystem, mentala och andra system före screening.
11. Historik av allergi mot albumin (människa)
12. De personer som har missbruksstörningar (till exempel alkohol, heroin, amfetamin, etc)
13. De försökspersoner som har fått någon genterapi tidigare, oavsett när den administrerades.
14. De försökspersoner som har fått någon undersökningsbehandling och tagit droger inom 3 månader före screening (eller 5 halveringstider, om längre)
15. Försökspersoner med förhöjt cirkulerande serum alfa-fetoprotein (AFP)
16. Andra tillstånd som utredarna ansåg olämpliga för registrering, såsom PKU-svåra komorbiditeter och tillstånd (dvs. njurinsufficiens eller njursvikt, osteoporos, anemi, sura uppstötningar eller gastro-esofagussår, rejäl depression, epilepsi etc.), som kan försämras med de potentiella riskerna för NGGT002. Och tillstånd som kan försämras med de potentiella riskerna med NGGT002 enligt listan i avsnitt 10. Potentiella risker och lösningar
17. Försökspersoner som för närvarande använder tillgängliga mediciner för behandling av PKU, såsom Kuvan, Palynziq, etc.
18. Försökspersoner som väger över 100 kg (fetma)
19. Försökspersoner som konsumerar för mycket protein (>2 mg/kg kroppsvikt/dag) i sin dagliga kost