Клиническое исследование генной терапии AAV у взрослых с классической фенилкетонурией

Критерии включения:

1. Желает и может предоставить письменное подписанное информированное согласие после объяснения характера исследования и до начала любых процедур, связанных с исследованием; законный представитель может предоставить письменное согласие, и согласие может быть запрошено
2. Субъекты мужского и женского пола с диагнозом классической ФКУ, состояния, характеризующегося тяжелым дефицитом ФАГ с подтвержденными прогнозируемыми мутациями ЛАГ без остаточной ферментативной активности. Список мутаций ФАГ для классической ФКУ, основанный на активности ФАГ in vitro (Himmelreich et al., 2018) и корреляции генотип-фенотип (Garbade et al., 2019), можно найти в базе данных генотипов BIOPKU (http://www. biopku.org/тьфу)
3. Взрослые в возрасте 18–55 лет на момент информированного согласия
4. Непереносимость или нечувствительность субъектов к доступным медицинским методам лечения, таким как Куван, Плейнзип и т. д.
5. Субъекты, которые принимали лекарства, такие как Куван, Палинзик и т. д., но прекратили прием по медицинским причинам или по решению пациента не менее чем за 28 дней до подписания формы согласия. (Пациенты, у которых наблюдается хороший контроль заболевания при использовании существующих методов лечения, не будут включены в это исследование).
6. По крайней мере, два документально подтвержденных измерения уровня Phe ≥ 600 мкмоль/л в течение предшествующих 24 месяцев, причем одно измерение было получено > 6 месяцев до включения в исследование, а одно измерение - менее 6 месяцев до включения в исследование. Все уровни Phe следует измерять, пока пациенты находятся на диете с ограничением Phe и при отсутствии острого заболевания.
7. Субъект имеет запись о стабильной диете с ограничением Phe в течение как минимум 3 месяцев в качестве базовой диеты, но со стабильно повышенным уровнем фенилаланина (Phe), несмотря на соблюдение диеты, и имеет готовность следовать инструкциям диетологов по управлению диетой в течение всего периода лечения. пробный.
8. Желание и способность, по мнению исследователя, соблюдать процедуры и требования исследования.

9. Женщины детородного возраста должны быть подтверждены как отрицательные небеременные пациенты с помощью теста на беременность по крови со дня -28 до дня 0. Субъекты должны согласиться использовать высокоэффективную форму контрацепции с момента введения NGGT002 до истечения как минимум 1 года после введения NGGT002. , а у субъектов мужского пола минимум 3 последовательных образца спермы оказываются отрицательными на AAV8 после введения NGGT002. К высокоэффективным методам контроля над рождаемостью относятся:

   • документированная вазэктомия или постоянная стерилизация
   • презерватив
   • комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция (пероральная, интравагинальная или трансдермальная)
   • гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с подавлением овуляции (пероральная, инъекционная или имплантируемая)
   • внутриматочная спираль
   • внутриутробная система высвобождения гормонов
   • сексуальное воздержание приемлемо только в качестве истинного воздержания и в том случае, если оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, гипотермическое, постовуляционное) неприемлемо как форма воздержания.

Критерий исключения:

1. Субъекты с ФКУ, не вызванной мутацией ФАГ.
2. Наличие нейтрализующих антител против AAV8.

3. Перед введением дозы пациенты превышают пределы любого из следующих показателей функции печени и гематологических показателей в двух последовательных лабораторных анализах крови:

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) >1,5×ВГН и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >1,5×ВГН
   • Щелочная фосфатаза (ЩФ) >1,5×ВГН
   • Общий билирубин (TBil) >1,5×ВГН, прямой билирубин >1,5×ВГН
   • Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5×ВГН
   • Креатинин крови (Scr) >1,5×ULN
   • Гематологические показатели выходят за пределы нормального диапазона (гемоглобин <110 г/л (мужчины), <100 г/л (женщины), лейкоциты <3,0×10^9/л, нейтрофилы <1,5×10^9/л, тромбоциты <100×10^9/л)
   • Гемоглобин A1c >6% или глюкоза натощак >6,1 ммоль/л
4. Во время скрининга были выявлены отклонения от нормы жизненно важных показателей (т.е. Температура˂36,3°С или >37,4°С; Артериальное давление <100/60 мм рт.ст. или >130/80 мм рт.ст.; частота сердечных сокращений <60/мин или >100/мин; частота дыхания ˂12/мин или >18/мин; насыщение кислородом <95%), физическое обследование, лабораторные анализы или другие результаты, имеющие клиническое значение, и исследователи считают, что они не подходят для включения в исследование.
5. Противопоказания к использованию кортикостероидов или возможное ухудшение применения кортикостероидов оцениваются и определяются исследователем.
6. Активная инфекция вирусом гепатита А (положительная рибонуклеиновая кислота [РНК] ВГА), активная или скрытая инфекция вирусом гепатита В (положительная ДНК-ВГВ или анти-HBc-положительная с отрицательным HBsAg, поверхностным антигеном ВГВ), активная инфекция вирусом гепатита С (ВГС) РНК-положительная), заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), измеренное с помощью количественной полимеразной цепной реакции (кПЦР), или активная или латентная инфекция туберкулезом (ТБ), измеренная с помощью QuantiFERON Gold, или заражение сифилисом с помощью быстрого плазменного реагина (RPR)
7. Субъекты с историей заболеваний печени, таких как клинически значимый стеатоз, фиброз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени, заболевания желчевыводящих путей в течение 6 месяцев после информированного согласия; кроме синдрома Жильбера.
8. История злокачественного новообразования
9. Тяжелые живые заболевания, такие как фиброз печени с оценкой по шкале Metavir ≥3 баллов и цирроз печени.
10. Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной системы, эндокринной, почечной, кровеносной, нервной, психической и других систем перед скринингом.
11. История аллергии на альбумин (человека)
12. Субъекты, страдающие расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ (например, алкоголя, героина, амфетамина и т. д.)
13. Субъекты, которые в прошлом получали какую-либо генную терапию, независимо от того, когда она проводилась.
14. Субъекты, которые получали какое-либо исследуемое лечение и принимали лекарства в течение 3 месяцев до скрининга (или 5 периодов полувыведения, если больше).
15. Субъекты с повышенным уровнем циркулирующего сывороточного альфа-фетопротеина (АФП)
16. Другие состояния, которые исследователи сочли неподходящими для включения в программу, такие как тяжелые сопутствующие заболевания и состояния ФКУ (т.е. почечная недостаточность или почечная недостаточность, остеопороз, анемия, кислотный рефлюкс или язва желудочно-кишечного тракта, большая депрессия, эпилепсия и т. д.), которые могут усугубляться потенциальными рисками NGGT002. И условия, которые могут ухудшиться из-за потенциальных рисков NGGT002, перечисленных в разделе 10. Потенциальные риски и решения.
17. Субъекты, которые в настоящее время принимают доступные лекарства для лечения ФКУ, такие как Куван, Палинзик и т. д.
18. Субъекты с весом более 100 кг (ожирение)
19. Субъекты, которые потребляют слишком много белка (> 2 мг/кг массы тела в день) в своем ежедневном рационе.