AAV génterápiás klinikai tanulmány felnőtt klasszikus PKU-ban

Bevételi kritériumok:

1. hajlandó és képes írásos, aláírt, tájékozott beleegyezést adni a vizsgálat jellegének ismertetése után és bármilyen kutatással kapcsolatos eljárás előtt; törvényesen meghatalmazott képviselő írásbeli hozzájárulását adhatja, hozzájárulása kérhető
2. Férfi és női alanyok, akiknél klasszikus PKU-t diagnosztizáltak, egy olyan állapotot, amelyet súlyos PAH-hiány jellemez, és igazolt PAH-mutációkat jeleznek előre, maradék enzimaktivitás nélkül. A klasszikus PKU PAH-mutációinak listája az in vitro PAH aktivitáson (Himmelreich et al., 2018) és a genotípus-fenotípus korreláción (Garbade és mtsai, 2019) alapul a BIOPKU genotípusok adatbázisában (http://www. biopku.org/pah)
3. 18-55 éves felnőttek a tájékozott beleegyezés időpontjában
4. Az alanyok intoleranciája vagy nem reagál az elérhető orvosi terápiákra, mint például a Kuvan, Playnzip stb.
5. Azok az alanyok, akik gyógyszert szedtek, mint például Kuvan, Palynziq stb., de orvosi okokból vagy a beteg döntése miatt leváltak legalább 28 nappal a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt. (Azok a betegek, akik jól kontrollálják a betegséget ezekkel a meglévő terápiákkal, nem szerepelnek ebben a vizsgálatban).
6. Legalább két dokumentált Phe ≥ 600 μmol/L mérése az előző 24 hónapban, egy mérés több mint 6 hónappal a felvétel előtt és egy mérés < 6 hónappal a felvétel előtt. Minden Phe-szintet meg kell határozni, amíg a betegek Phe-korlátozott diétát tartanak, és akut betegség hiányában.
7. Az alany legalább 3 hónapos stabil, Phe-korlátozott diétával rendelkezik az alapdiétaként, de a diéta betartása ellenére tartósan emelkedett fenilalanin (Phe) szinttel, és hajlandó követni a dietetikusok utasításait az étrend betartására a diéta időtartama alatt. próba.
8. Hajlandóság és képesség a vizsgáló véleménye szerint a vizsgálati eljárások és követelmények teljesítésére

9. A fogamzóképes nőket a -28. naptól a 0. napig tartó terhességi vérteszttel meg kell erősíteni, hogy nem terhesek negatívak. Az alanyoknak bele kell állapodniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási mód használatába az NGGT002 beadásától az NGGT002 beadása után legalább 1 évig. , és férfi alanyoknál legalább 3 egymást követő spermaminta negatív AAV8-ra az NGGT002 beadása után. A rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek a következők:

   • dokumentált vazektómia vagy tartós sterilizáció
   • óvszer
   • kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás (orális, intravaginális vagy transzdermális)
   • csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár (orális, injekciós vagy beültethető)
   • méhen belüli eszköz
   • méhen belüli hormonfelszabadító rendszer
   • a szexuális absztinencia csak valódi absztinenciaként fogadható el, és ha összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, hipotermális, ovuláció utáni) nem fogadható el az absztinencia egyik formájaként.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan személyek, akiknek PKU-ja nem PAH-mutációnak köszönhető
2. Anti-AAV8 semlegesítő antitestek jelenléte

3. Az adagolás előtt a betegek két egymást követő laboratóriumi vérvizsgálat során túllépik az alábbi májfunkciós és hematológiai vizsgálatok bármelyikének határértékét:

   • Alanin aminotranszferáz (ALT) > 1,5 × ULN és/vagy aszpartát aminotranszferáz (AST) > 1,5 × ULN
   • Alkáli foszfatáz (ALP) >1,5 × ULN
   • Összes bilirubin (TBil) > 1,5 × ULN, direkt bilirubin > 1,5 × ULN
   • Nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5×ULN
   • Vér kreatinin (Scr) >1,5 × ULN
   • A normál tartományon kívüli hematológiai értékek (hemoglobin <110 g/l (férfi), <100 g/l (nő), fehérvérsejt <3,0×10^9/L, neutrofil <1,5×10^9/l, vérlemezke <100×10^9/L)
   • Hemoglobin A1c >6% vagy éhomi glükóz >6,1 mmol/l
4. A szűrés idején kóros életjelek (pl. Hőmérséklet˂36,3°C vagy >37,4 °C; Vérnyomás <100/60 Hgmm vagy >130/80 Hgmm; pulzusszám <60/perc vagy >100/perc; légzésszám ˂12/perc vagy >18/perc; oxigénszaturáció <95%), fizikális vizsgálat, laboratóriumi vizsgálatok vagy egyéb kapcsolódó eredmények, amelyek klinikai jelentőséggel bírnak, és a kutatók úgy vélik, hogy ezek nem alkalmasak a felvételre.
5. A kortikoszteroid-használat ellenjavallatai vagy a kortikoszteroid-használat esetleges romlása a vizsgáló által felmért és megállapított.
6. Aktív hepatitis A vírus fertőzés (HAV ribonukleinsav [RNS] pozitív), aktív vagy okkult hepatitis B vírus fertőzés (pozitív HBV-DNS vagy anti-HBc pozitív negatív HBsAg, HBV felszíni antigén), aktív hepatitis C vírus fertőzés (HCV) RNS-pozitív), humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés kvantitatív polimeráz láncreakcióval (qPCR) mérve, aktív vagy látens tuberkulózis (TB) fertőzés QuantiFERON Gold módszerrel, vagy szifilisz fertőzés gyors plazma reagin (RPR) segítségével.
7. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében májbetegség szerepel, például klinikailag jelentős steatosis, fibrózis, nem alkoholos steatohepatitis (NASH) és cirrhosis, epebetegség a tájékozott beleegyezéstől számított 6 hónapon belül; kivéve a Gilbert-szindrómát.
8. Rosszindulatú daganatok anamnézisében
9. Súlyos élő betegségek, mint a májfibrózis ≥3 pont Metavir pontszámmal és a májcirrhosis
10. A szív- és érrendszeri, légúti, emésztőrendszeri, endokrin, vese-, vér-, ideg-, mentális és egyéb rendszerek súlyos betegségei a szűrés előtt.
11. Albumin allergia története (humán)
12. Azok az alanyok, akiknek szerhasználati zavarai vannak (például alkohol, heroin, amfetamin stb.)
13. Azok az alanyok, akik korábban bármilyen génterápiában részesültek, függetlenül attól, hogy azt mikor alkalmazták.
14. Azok az alanyok, akik bármilyen vizsgálati kezelésben részesültek és gyógyszert szedtek a szűrést megelőző 3 hónapon belül (vagy 5 felezési időn belül, ha hosszabb)
15. Emelkedett keringő szérum alfa-fetoprotein (AFP) betegek
16. Egyéb állapotok, amelyeket a nyomozók nem tartottak megfelelőnek a felvételhez, mint például a PKU súlyos társbetegségei és állapotai (pl. veseelégtelenség vagy veseelégtelenség, csontritkulás, vérszegénység, savas reflux vagy gyomor-nyelőcsőfekély, major depresszió, epilepszia stb.), amelyek az NGGT002 lehetséges kockázataival súlyosbodhatnak. És olyan feltételek, amelyek az NGGT002 lehetséges kockázatai miatt romolhatnak, a 10. szakaszban felsoroltak szerint. Lehetséges kockázatok és megoldások
17. Azok az alanyok, akik jelenleg a PKU kezelésére rendelkezésre álló gyógyszereket szedik, mint például a Kuvan, Palynziq stb.
18. 100 kg feletti testtömegű alanyok (elhízás)
19. Olyan alanyok, akik túl sok fehérjét fogyasztanak (>2 mg/ttkg/nap) napi étrendjükben