AAV genterapi klinisk undersøgelse i voksen klassisk PKU

Inklusionskriterier:

1. Er villig og i stand til at give skriftligt, underskrevet informeret samtykke, efter at undersøgelsens art er blevet forklaret og forud for eventuelle forskningsrelaterede procedurer; en juridisk autoriseret repræsentant kan give skriftligt samtykke, og der kan anmodes om samtykke
2. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner med diagnosen klassisk PKU, en tilstand karakteriseret ved alvorlig PAH-mangel med bekræftede PAH-mutationer forudsagt uden resterende enzymaktivitet. En liste over PAH-mutationer for klassisk PKU baseret på in vitro PAH-aktivitet (Himmelreich et al., 2018) og genotype-fænotype-korrelationen (Garbade et al., 2019) kan findes i BIOPKU-genotypedatabasen (http://www. biopku.org/pah)
3. Voksne i alderen 18-55 år på tidspunktet for informeret samtykke
4. Forsøgspersoners intolerante eller ikke reagerer på tilgængelige medicinske behandlinger, såsom Kuvan, Playnzip, osv.
5. Forsøgspersoner, der har været på medicin, såsom Kuvan, Palynziq, osv., men er kommet fra af medicinske årsager eller patientens beslutning mindst 28 dage før underskrivelsen af ​​samtykkeerklæringen. (Patienter, der har god sygdomskontrol på disse eksisterende behandlinger, vil ikke blive inkluderet i denne undersøgelse).
6. Mindst to dokumenterede målinger af Phe ≥ 600 μmol/L i de foregående 24 måneder med en måling opnået > 6 måneder før tilmelding og en måling opnået < 6 måneder før tilmelding. Alle Phe-niveauer bør tegnes, mens patienter er på en Phe-begrænset diæt og i fravær af akut sygdom.
7. Forsøgspersonen har rekord på mindst 3 måneders stabil Phe-begrænset diæt som deres baseline diæt, men med vedvarende forhøjede phenylalanin (Phe) niveauer på trods af diætoverholdelse og har villighed til at følge diætisternes instrukser om at styre diæten i varigheden af ​​diæten. forsøg.
8. Vilje og i stand til i henhold til efterforskerens udtalelse at overholde undersøgelsesprocedurer og krav

9. Kvinder i den fødedygtige alder skal bekræftes som negative ikke-gravide patienter ved blodgraviditetstest fra dag -28 til dag 0. Forsøgspersoner skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsform fra tidspunktet for administration af NGGT002 til minimum 1 år efter administration af NGGT002. , og for mandlige forsøgspersoner er mindst 3 på hinanden følgende sædprøver negative for AAV8 efter administration af NGGT002. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

   • dokumenteret vasektomi eller permanent sterilisering
   • kondom
   • kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention (oral, intravaginal eller transdermal)
   • hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar eller implanterbar)
   • intrauterin enhed
   • intrauterint hormonfrigørende system
   • seksuel afholdenhed er kun acceptabel som ægte afholdenhed, og når den er i overensstemmelse med emnets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, hypotermisk, post-ovulation) er ikke acceptabel som en form for abstinens.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner med PKU, der ikke skyldes PAH-mutation
2. Tilstedeværelse af anti-AAV8 neutraliserende antistoffer

3. Før dosering overskrider patienter grænsen for en af ​​følgende leverfunktions- og hæmatologiske tests i to på hinanden følgende blodlaboratorietest:

   • Alaninaminotransferase (ALT) >1,5×ULN og/eller aspartataminotransferase (AST) >1,5×ULN
   • Alkalisk fosfatase (ALP) >1,5×ULN
   • Total bilirubin (TBil) >1,5×ULN, direkte bilirubin >1,5×ULN
   • International normaliseret ratio (INR) > 1,5×ULN
   • Blodkreatinin (Scr) >1,5×ULN
   • Hæmatologiske værdier uden for det normale område (hæmoglobin <110 g/l (han), <100 g/l (hun), hvide blodlegemer <3,0×10^9/L, neutrofile <1,5×10^9/L, blodplader <100×10^9/L)
   • Hæmoglobin A1c >6 % eller fastende glukose >6,1 mmol/L
4. På tidspunktet for screeningen er unormale vitale tegn (dvs. Temperatur˂36,3°C eller >37,4°C; Blodtryk<100/60 mmHg eller >130/80 mmHg; hjertefrekvens <60/min eller>100/min; respirationsfrekvens ˂12/min eller >18/min; iltmætning<95%), fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelser eller andre relaterede resultater, der har klinisk betydning, og forskerne mener, at de er uegnede til optagelse.
5. Kontraindikationer til brug af kortikosteroider eller mulig forringelse af kortikosteroidbrug vurderet og bestemt af investigator.
6. Aktiv infektion med hepatitis A virus (HAV ribonukleinsyre [RNA] positiv), aktiv eller okkult hepatitis B virus infektion (positiv HBV-DNA eller anti-HBc positiv med negativ HBsAg, HBV overfladeantigen), aktiv infektion med hepatitis C virus (HCV) RNA-positiv), infektion med humant immundefektvirus (HIV) målt ved kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR), eller aktiv eller latent infektion med tuberkulose (TB) målt med QuantiFERON Gold, eller infektion med syfilis ved hurtig plasmareagin (RPR)
7. Personer med leversygdom i anamnesen, såsom klinisk signifikant steatose, fibrose, ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) og cirrose, galdesygdom inden for 6 måneder efter informeret samtykke; bortset fra Gilberts syndrom.
8. Historie om malignitet
9. Alvorlige levende sygdomme som leverfibrose med Metavir score ≥3 point og skrumpelever
10. Alvorlige sygdomme i hjerte-kar-, luftvejs-, fordøjelseskanalen, endokrine, nyre-, blod-, nerve-, mentale og andre systemer før screening.
11. Anamnese med allergi over for albumin (menneske)
12. De personer, der har misbrugsforstyrrelser (for eksempel alkohol, heroin, amfetamin osv.)
13. De forsøgspersoner, der tidligere har modtaget genterapi, uanset hvornår den blev administreret.
14. De forsøgspersoner, der har modtaget undersøgelsesbehandling og har taget medicin inden for 3 måneder før screening (eller 5 halveringstider, hvis længere)
15. Personer med forhøjet cirkulerende serum alfa-føtoprotein (AFP)
16. Andre forhold, som efterforskerne anså for upassende for tilmelding, såsom PKU alvorlige komorbiditeter og tilstande (dvs. nyreinsufficiens eller nyresvigt, osteoporose, anæmi, sure opstød eller gastro-esophageal ulcus, svær depression, epilepsi osv.), som kan forværres med de potentielle risici ved NGGT002. Og forhold, der kan forværres med de potentielle risici ved NGGT002 som anført i afsnit 10. Potentielle risici og løsninger
17. Forsøgspersoner, der i øjeblikket er på tilgængelig medicin til behandling af PKU, såsom Kuvan, Palynziq osv.
18. Forsøgspersoner, der vejer over 100 kg (fedme)
19. Forsøgspersoner, der indtager for meget protein (>2 mg/kg kropsvægt/dag) i deres daglige kost