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Lorlatinib pour le gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué avec fusion ROS ou ALK

25 juin 2026 mis à jour par: Nationwide Children's Hospital

Une étude pilote sur le lorlatinib pour le traitement des enfants atteints d'un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué avec une fusion ROS-1 (ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase) ou ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)

Le but de cette étude est de déterminer la réponse du médicament à l'étude, le loratinib, dans le traitement des enfants chez lesquels un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué avec une fusion en ALK ou ROS1. Il évaluera également l'innocuité du lorlatinib lorsqu'il est administré avec une chimiothérapie ou après une radiothérapie.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'un essai clinique multi-institutionnel sur le lorlatinib chez des enfants nouvellement diagnostiqués avec un gliome de haut grade (HGG) hébergeant des fusions ROS1 (ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase) ou ALK (lymphome anaplasique kinase). Dans cette étude pilote, les enquêteurs évalueront le taux de contrôle de la maladie (réponse complète continue (CCR), réponse complète (RC), réponse partielle (PR) et maladie stable (SD)) du lorlatinib, ainsi que la faisabilité et la sécurité de l'administration du lorlatinib dans en association avec une chimiothérapie standard chez les enfants atteints d'HGG nouvellement diagnostiqué avec fusions ROS ou ALK qui reçoivent 2 cycles de lorlatinib administrés par voie orale, une fois par jour, à 115 mg/m2/jour (ou un maximum de 200 mg/dose) en continu. Les objectifs secondaires incluent la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) du lorlatinib en monothérapie et en association avec une chimiothérapie standard utilisée chez les enfants ≤ 48 mois avec HGG, ou une radiothérapie post-focale chez les enfants > 48 mois. Les enfants atteints de HGG qui ont un CCR ou une RC après 2 cycles de traitement continueront à recevoir du lorlatinib en monothérapie pendant un total de 12 cycles de 28 jours. La poursuite du traitement au-delà de 12 cycles, et jusqu'à un maximum de 26 cycles, peut être envisagée pour les patients sous lorlatinib en monothérapie s'ils bénéficient d'un bénéfice clinique de l'étude, à la discrétion du médecin traitant. Les patients atteints de PR ou de SD après 2 cycles de lorlatinib en monothérapie recevront du lorlatinib soit en association avec une chimiothérapie de base standard (BABYPOG ou HIT-SKK, au choix de l'investigateur) ou une radiothérapie post-standard, en fonction de l'âge du patient. Les patients atteints de MP après 2 cycles seront retirés du protocole de thérapie.

Sur la base d'essais récents menés dans cette population de patients, les enquêteurs estiment de manière prudente qu'1 enfant avec DIPG ou HGG nouvellement diagnostiqué avec une fusion ROS1 ou ALK sera inscrit tous les 2 mois dans cette étude. Les patients commenceront à la dose recommandée de phase 2 de 115 mg/m2/jour, en continu pendant 28 jours, et une désescalade de dose sera autorisée. Un maximum de 15 patients éligibles seront inscrits, prévu sur 2,5 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

15

Phase

  • Première phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Allemagne
    • Baden-Wurttemberg
      • Heidelberg, Baden-Wurttemberg, Allemagne, 69120
        • Pas encore de recrutement
        • Hopp Children's Cancer Center at NCT Heidelberg (KiTZ)
        • Contact:
  • Australie
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australie, 2031
        • Pas encore de recrutement
        • Sydney Children's Hospital
        • Contact:
    • Queensland
      • South Brisbane, Queensland, Australie, 4101
    • Western Australia
      • Perth, Western Australia, Australie, 6000
  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G1X8
        • Pas encore de recrutement
        • The Hospital for Sick Children (SickKids)
        • Contact:
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H4A3J1
  • Nouvelle-Zélande
    • Grafton
      • Auckland, Grafton, Nouvelle-Zélande, 1023
        • Pas encore de recrutement
        • Starship Children's Hospital
        • Contact:
  • Pays-Bas
  • États-Unis
    • Colorado
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, États-Unis, 20010
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Pas encore de recrutement
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
        • Contact:
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27708
        • Pas encore de recrutement
        • Duke University Health System
        • Contact:
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Recrutement
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
        • Contact:
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43235
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Pas encore de recrutement
        • Children's Hospital of Philadelphia
        • Contact:
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Pas encore de recrutement
        • Texas Children's Hospital
        • Contact:
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98105

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration:

  1. Les patients âgés de ≤ 21 ans (≥ 1 an à ≤ 21 ans) au moment de l'inscription à l'étude seront éligibles.

  2. Diagnostic:

    Patients atteints de gliomes pontiques intrinsèques diffus (DIPG) nouvellement diagnostiqués, dont les tumeurs sont documentées dans un laboratoire certifié CLIA/CAP (Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists) (ou une méthode cliniquement équivalente considérée comme standard dans sites non américains) pour héberger une altération de fusion ALK ou ROS-1 par FISH, RT-PCR ou séquençage de nouvelle génération sont éligibles. Les patients doivent avoir eu un gliome de haut grade vérifié histologiquement, tel qu'un astrocytome anaplasique, un glioblastome ou un gliome médian diffus mutant H3 K27 vérifié sur un site CONNECT.

    Pour les sites qui n'ont pas accès à un équivalent certifié CLIA (laboratoire certifié) pour évaluer la fusion ALK ou ROS-1, les tests seront effectués de manière centralisée au Nationwide Children's Hospital (NCH). Les tests ALK et ROS-1 seront effectués par séquençage de nouvelle génération (NGS) en utilisant un séquençage ciblé d'ARN (acide ribonucléique) (analyse de tumeur solide d'Archer). Veuillez soumettre 10 sections non colorées sur des lames chargées d'une épaisseur de 10 µM, ou 10 rouleaux coupés à une épaisseur de 10 µM, ainsi que la soumission d'une diapositive H&E. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) et les échantillons de rouleaux de tissus FFPE doivent contenir au moins 25 % de tumeur. Les échantillons de tissus congelés sont également acceptables et doivent contenir un minimum de 10 % de tumeur. Veuillez noter que le délai d'exécution pour ce test peut aller jusqu'à 21 jours.

  3. Statut de la maladie :

    Les patients atteints de DIPG ou de HGG disséminés ne sont éligibles que si le patient doit recevoir uniquement une chimiothérapie, c'est-à-dire qu'aucune RT craniospinale n'est destinée à être administrée. Une IRM de la colonne vertébrale doit être réalisée si une maladie disséminée est suspectée cliniquement par les médecins traitants. Les patients atteints de tumeurs primitives de la colonne vertébrale ne sont éligibles que s'ils doivent recevoir soit une chimiothérapie, soit une radiothérapie focale, c'est-à-dire qu'aucune RT craniospinale n'est destinée à être administrée. Les patients atteints d'une maladie leptoméningée uniquement, sans tumeur primaire identifiable et avec une fusion ALK ou ROS-1 documentée, doivent être discutés avec le directeur de l'étude au cas par cas.

  4. Niveau de performance:

    Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de > 16 ans et Lansky ≥ 50 % pour les patients âgés de ≤ 16 ans (voir l'annexe I). Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires dans le but d'évaluer le score de performance.

  5. Thérapie antérieure :

    • Les patients ne doivent avoir reçu aucune chimiothérapie anticancéreuse préalable.
    • L'utilisation préalable de corticostéroïdes est autorisée (voir ci-dessous les critères d'exclusion)

  6. Exigences fonctionnelles des organes 6.1 Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

    • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1 000/μL
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (indépendante des transfusions, définie comme ne pas recevoir de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
    • Hémoglobine > 8 g/dL (peut recevoir des transfusions) 6.2 Fonction rénale adéquate Définie comme :
    • Créatinine sérique dans les limites normales de l'établissement OU Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m2 6.3 Fonction hépatique adéquate Défini comme :
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
    • AST (aspartate aminotransférase)/ALT (alanine transaminase) ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale 6,4 Fonction pulmonaire adéquate Définie comme : Oxymétrie de pouls > 94 % à l'air ambiant s'il existe une indication clinique pour la détermination (par ex. dyspnée au repos).

6.5 Fonction cardiaque adéquate définie comme : QTc ≤ 470 msec (par formule de Bazett) 6.6 Fonction neurologique adéquate définie comme : Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être inscrits s'ils prennent des anticonvulsivants et sont bien contrôlés.

6.7 Consentement éclairé : Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles

Critère d'exclusion:

  1. Les femmes enceintes ou allaitantes ne participeront pas à cette étude en raison de risques inconnus d'événements indésirables fœtaux et tératogènes, comme observé dans les études animales/humaines. Des tests de grossesse doivent être effectués chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace.

    Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace, car le lorlatinib peut rendre les contraceptifs hormonaux inefficaces, pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 6 mois après la dose finale. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par lorlatinib et pendant 3 mois après la dose finale.

  2. Médicaments concomitants

    • Médicaments expérimentaux : les patients qui ont déjà reçu ou reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
    • Agents anticancéreux : les patients qui ont déjà reçu ou reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux, notamment une chimiothérapie, une immunothérapie, des anticorps monoclonaux, un traitement biologique ou ciblé, ne sont pas éligibles.
  3. Infection : les patients ne doivent présenter aucune infection bactérienne, virale ou fongique systémique active et incontrôlée.
  4. Les patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles.
  5. Les patients ne doivent pas présenter de syndrome de malabsorption ou d'autres affections affectant l'absorption orale.
  6. Les patients ne doivent recevoir aucun traitement avec un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Arrêtez les inducteurs puissants du CYP3A pendant 3 demi-vies plasmatiques de l'inducteur puissant du CYP3A avant le traitement par loraltinib. Les inducteurs modérés du CYP3A4 doivent être évités
  7. Évitez l'utilisation concomitante du lorlatinib avec certains substrats du CYP3A, pour lesquels des modifications minimes de la concentration peuvent entraîner de graves échecs thérapeutiques. Si une utilisation concomitante est inévitable, augmentez la dose de substrat du CYP3A conformément à l'étiquetage approuvé du produit.
  8. Substrats de la glycoprotéine P (P-gp) : le lorlatinib est considéré comme un inducteur modéré de la P-gp. La co-administration du lorlatinib avec des substrats de la P-gp, notamment la digoxine, doit être évitée car la concentration de ces médicaments peut être réduite par le lorlatinib.
  9. Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude ne sont pas éligibles.
  10. Patients ayant des antécédents personnels de troubles psychiatriques, autres que le TDAH, nécessitant une intervention pharmacologique ou suffisamment graves pour être considérés comme mettant leur vie en danger.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Lorlatinib en monothérapie
Lorlatinib administré en monothérapie par PO (per os) ou NG (nasogastrique) pendant deux cycles de 28 jours à 115 mg/m2/jour (ou maximum 200 mg/dose), après quoi une évaluation de la maladie par imagerie par résonance magnétique (IRM) sera effectué.
Médicament: Lorlatinib
Continuer la monothérapie d'entretien pendant 12 cycles au total
Autres noms:
  • LOBRENE
Expérimental: Lorlatinib Association avec la chimiothérapie BABY POG
Lorlatinib en monothérapie x2 cycles suivis d'un traitement d'entretien par lorlatinib (115 mg/m2/jour) et la base de chimiothérapie BABY-POG (vincristine, cyclophosphamide, cisplatine) Le schéma de base de chimiothérapie BABYPOG comprendra six cours de 12 semaines. Chaque cours comprendra les cycles A, A2 et B, qui seront administrés consécutivement, en cycles de 28 jours pour un total de 72 semaines.
Médicament: Lorlatinib
Continuer la monothérapie d'entretien pendant 12 cycles au total
Autres noms:
  • LOBRENE
Médicament: Lorlatinib avec chimiothérapie1
Poursuivre le lorlatinib avec la chimiothérapie BABY-POG pendant 72 semaines
Autres noms:
  • LOBRENE
Expérimental: Lorlatinib Association avec la chimiothérapie HIT-SKK
Lorlatinib en monothérapie x2 cycles suivis d'un traitement d'entretien par lorlatinib (115 mg/m2/jour) et la chimiothérapie HIT-SKK (cyclophosphamide, vincristine, méthotrexate, carboplatine, étposide). Le schéma thérapeutique de chimiothérapie HIT-SKK recommandé comprend des cycles de chimiothérapie modulaires, trois cours de 4 blocs chacun (Élément IIS, Élément IIIS/1, Élément IIIS/2 et Élément IVS). Chaque élément sera administré consécutivement à des intervalles de 2 à 3 semaines. Les cycles des éléments IIS et IVS seront répétés deux fois par la suite. La durée totale du traitement pour HIT-SKK sera d'environ 42 semaines.
Médicament: Lorlatinib
Continuer la monothérapie d'entretien pendant 12 cycles au total
Autres noms:
  • LOBRENE
Médicament: Lorlatinib avec chimiothérapie 2
Poursuivre le lorlatinib avec la chimiothérapie HIT-SKK pendant 42 semaines
Autres noms:
  • LOBRENE
Expérimental: Lorlatinib Traitement d'entretien après RT
Lorlatinib en monothérapie x2 cycles suivis d'une radiothérapie et poursuite de la monothérapie d'entretien par lorlatinib (115 mg/m2/jour) 28 jours après la fin de la RT pendant 12 cycles
Médicament: Lorlatinib
Continuer la monothérapie d'entretien pendant 12 cycles au total
Autres noms:
  • LOBRENE
Médicament: Lorlatinib après radiothérapie
Poursuivre la monothérapie au lorlatinib 28 jours après la fin de la radiothérapie pendant 12 cycles
Autres noms:
  • LOBRENE

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au lorlatinib, tel qu'évalué par CTCAE v5.0
Délai: Du jour 1 du traitement du protocole jusqu'à 30 jours après la fin du traitement du protocole
Évaluer et caractériser davantage l'innocuité et la toxicité du lorlatinib chez les patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués avec HGG avec une fusion en ALK ou ROS. Cet objectif sera atteint en calculant le nombre de participants présentant, ainsi que la fréquence et la gravité, des événements indésirables liés au lorlatinib, tels qu'évalués par CTCAE v5.0.
Du jour 1 du traitement du protocole jusqu'à 30 jours après la fin du traitement du protocole
Taux de contrôle des maladies
Délai: Jour 1 du traitement jusqu'à la fin du cycle 2 (chaque cycle est de 28 jours)
Pour évaluer le taux de contrôle de la maladie (réponse complète [CR], une réponse complète continue [CCR], une réponse partielle [PR] et une maladie stable [SD]) du lorlanib chez les jeunes enfants atteints de gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué avec une fusion ALK ou ROS1 après 2 cycles de lorlanib monothérapie.
Jour 1 du traitement jusqu'à la fin du cycle 2 (chaque cycle est de 28 jours)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (ORR) dans HGG
Délai: Du jour 1 du traitement du protocole jusqu'à 30 jours après la fin du traitement du protocole
Évaluer le taux de réponse objective (ORR) (réponse complète [CR] et réponse partielle [PR]) du lorlatinib chez les enfants atteints d'un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué avec fusion ALK ou ROS1 après 2 cycles de lorlatinib en monothérapie.
Du jour 1 du traitement du protocole jusqu'à 30 jours après la fin du traitement du protocole
Survie globale (OS) dans HGG
Délai: Jour 1 du traitement jusqu'à la date du décès en raison de toute cause ou date du dernier suivi, évaluée jusqu'à 60 mois
Évaluer globalement (OS) des enfants atteints de gliomes de haut grade traités avec un régime contenant du lorlanib à 1, 3 et 5 ans et les comparer aux données historiques de Babypog et Hit-Skk.
Jour 1 du traitement jusqu'à la date du décès en raison de toute cause ou date du dernier suivi, évaluée jusqu'à 60 mois
Survie sans progression dans HGG
Délai: Jour 1 du traitement jusqu'à la date de la maladie progressive ou du décès en raison de toute cause ou date du dernier suivi, évaluée jusqu'à 5 ans
Pour évaluer la survie sans progression (PFS) des enfants avec des gliomes de haut grade traités avec un régime contenant du lorlanib à 1, 3 et 5 ans et les comparer aux données historiques de Babypog et Hit-Skk.
Jour 1 du traitement jusqu'à la date de la maladie progressive ou du décès en raison de toute cause ou date du dernier suivi, évaluée jusqu'à 5 ans
Associations entre les altérations tumorales génomiques avec réponse radiographique
Délai: Du diagnostic jusqu'à la fin de la période de suivi.
Explorez les associations longitudinales des altérations génomiques, transcriptomiques, épigénétiques et / ou immunologiques de la tumeur au diagnostic, à la récidive ou à l'autopsie avec une réponse radiographique et des mesures avancées de neuro-imagerie.
Du diagnostic jusqu'à la fin de la période de suivi.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Nationwide Children's Hospital

Collaborateurs

Pfizer

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Maryam Fouladi, MD, Nationwide Children's Hospital
  • Chaise d'étude: Hamza Gorsi, MD, Children's Hospital of Michigan
  • Chaise d'étude: Susan Chi, MD, Dana-Farber Cancer Institute

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

3 août 2025

Achèvement primaire (Estimé)

1 juillet 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juin 2035

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 mars 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 mars 2024

Première publication (Réel)

27 mars 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

29 juin 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

25 juin 2026

Dernière vérification

1 juin 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CONNECT TarGeT-L
  • R01FD008167 (Subvention/contrat de la FDA des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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