Lorlatinib for nydiagnostisert høygradig gliom med ROS eller ALK Fusion

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter ≤ 21 år (≥ 1 år til ≤ 21 år) på tidspunktet for studieregistrering vil være kvalifisert.

2. Diagnose:

   Pasienter med nylig diagnostisert høygradig (HGG), inkludert diffuse intrinsic pontine gliomer (DIPG), hvis svulster er dokumentert i et CLIA/CAP (Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists) sertifisert laboratorium (eller klinisk ekvivalent metode som anses som standard i ikke-US-steder) for å inneholde en ALK- eller ROS-1-fusjonsendring ved FISH, RT-PCR eller neste generasjons sekvensering er kvalifisert. Pasienter må ha hatt histologisk verifisert høygradig gliom som anaplastisk astrocytom, glioblastom eller H3 K27-mutant diffus midtlinjegliom verifisert på et CONNECT-sted.

   For steder som ikke har tilgang til CLIA-sertifisert ekvivalent (sertifisert laboratorium) for å vurdere ALK eller ROS-1 fusjon, vil testing bli utført sentralt ved Nationwide Children's Hospital (NCH). ALK- og ROS-1-testing vil bli utført av Next Generation Sequencing (NGS) ved bruk av målrettet RNA (ribonukleinsyre)-sekvensering (Archer Solid Tumor-analyse). Send inn 10 ufargede seksjoner på ladede lysbilder med 10 uM tykkelse, eller 10 ruller kuttet i 10 uM tykkelse, sammen med innsending av et H&E-lysbilde. Formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) vevsblokk- og FFPE-vevsrulleprøver må inneholde minimum 25 % tumor Snap-frosne vevsprøver er også akseptable, og de må inneholde minimum 10 % tumor. Vær oppmerksom på at behandlingstiden for denne testen er opptil 21 dager.

3. Sykdomsstatus:

   Pasienter med disseminert DIPG eller HGG er kun kvalifisert dersom pasienten kun skal motta kjemoterapi, det vil si at det ikke er ment å gi kraniospinal RT. MR av ryggraden må utføres dersom disseminert sykdom mistenkes klinisk av behandlende lege. Pasienter med primære spinale svulster er kun kvalifisert hvis pasienten skal motta enten kjemoterapi eller fokal strålebehandling, det vil si at det ikke er ment å gi kraniospinal RT. Pasienter med kun leptomeningeal sykdom, uten definitiv identifiserbar primærtumor, og dokumentert ALK- eller ROS-1-fusjon, må diskuteres med studieleder fra sak til sak.

4. Ytelsesnivå:

   Karnofsky ≥ 50 % for pasienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år (se vedlegg I). Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

5. Tidligere terapi:

   • Pasienter skal ikke ha mottatt kjemoterapi mot kreft tidligere.
   • Tidligere bruk av kortikosteroider er tillatt (se eksklusjonskriterier nedenfor)

6. Krav til organfunksjon 6.1 Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

   • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/μL
   • Blodplateantall ≥ 100 000/μL (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering)
   • Hemoglobin >8 g/dL (kan motta transfusjoner) 6.2Aadekvat nyrefunksjon Definert som:
   • Serumkreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 6.3 Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som:
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense
   • AST(aspartataminotransferase)/ALT(alanintransaminase) ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense 6,4 Adekvat lungefunksjon Definert som: Pulsoksymetri > 94 % på romluft dersom det er klinisk indikasjon for bestemmelse (f.eks. dyspné i hvile).

6.5Aadekvat hjertefunksjon Definert som: QTc ≤ 470 msek (ved Bazett-formel) 6.6 Adekvat nevrologisk funksjon Definert som: Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de er på antikonvulsiva og er godt kontrollert.

6.7 Informert samtykke: Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av ukjente risikoer for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.

   Kvinner med reproduksjonspotensial må bruke en effektiv ikke-hormonell prevensjonsmetode, siden lorlatinib kan gjøre hormonelle prevensjonsmidler ineffektive, under studiebehandling og i minst 6 måneder etter siste dose. Menn med kvinnelige partnere med reproduksjonspotensial må bruke effektiv prevensjon under behandling med lorlatinib og i 3 måneder etter siste dose.

2. Samtidige medisiner

   • Undersøkende legemidler: Pasienter som tidligere har mottatt eller for tiden mottar et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert.
   • Anti-kreftmidler: Pasienter som tidligere har mottatt eller for tiden mottar andre anti-kreftmidler, inkludert kjemoterapi, immunterapi, monoklonale antistoffer, biologisk eller målrettet behandling, er ikke kvalifisert
3. Infeksjon: Pasienter må ikke ha noen aktiv, ukontrollert systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon.
4. Pasienter som tidligere har fått solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert.
5. Pasienter må ikke ha malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som påvirker oral absorpsjon.
6. Pasienter må ikke få noen behandling med en sterk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmer eller induktor. Seponer sterke CYP3A-induktorer i 3 plasmahalveringstider av den sterke CYP3A-induktoren før behandling med loraltinib. Moderate induktorer av CYP3A4 bør unngås
7. Unngå samtidig bruk av lorlatinib med visse CYP3A-substrater, hvor minimale konsentrasjonsendringer kan føre til alvorlig terapeutisk svikt. Hvis samtidig bruk er uunngåelig, øk CYP3A-substratdosen i samsvar med godkjent produktmerking.
8. P-glykoprotein (P-gp)-substrater: Lorlatinib anses som en moderat P-gp-induktor. Samtidig administrering av lorlatinib med P-gp-substrater inkludert men ikke begrenset til digoksin bør unngås, da konsentrasjonen av disse legemidlene kan reduseres av lorlatinib.
9. Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.
10. Pasienter med en personlig historie med en psykiatrisk lidelse, annet enn ADHD, som krever farmakologisk intervensjon eller alvorlig nok til å bli ansett som livstruende.