Lorlatinib für neu diagnostiziertes hochgradiges Gliom mit ROS- oder ALK-Fusion

Einschlusskriterien:

1. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung ≤ 21 Jahre alt sind (≥ 1 Jahr bis ≤ 21 Jahre).

2. Diagnose:

   Patienten mit neu diagnostizierten hochgradigen (HGG), einschließlich diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPG), deren Tumoren in einem CLIA/CAP (Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists) zertifizierten Labor (oder einer klinisch gleichwertigen Methode, die als Standard gilt) dokumentiert sind Standorte außerhalb der USA), die eine ALK- oder ROS-1-Fusionsveränderung durch FISH, RT-PCR oder Next-Generation-Sequenzierung aufweisen, sind förderfähig. Bei den Patienten muss ein histologisch bestätigtes hochgradiges Gliom wie ein anaplastisches Astrozytom, ein Glioblastom oder ein H3-K27-mutiertes diffuses Mittelliniengliom vorliegen, das an einer CONNECT-Stelle nachgewiesen wurde.

   Für Standorte, die keinen Zugriff auf ein CLIA-zertifiziertes Äquivalent (zertifiziertes Labor) zur Beurteilung der ALK- oder ROS-1-Fusion haben, werden die Tests zentral im Nationwide Children's Hospital (NCH) durchgeführt. ALK- und ROS-1-Tests werden mittels Next Generation Sequencing (NGS) unter Verwendung gezielter RNA-Sequenzierung (Ribonukleinsäure) (Archer-Analyse solider Tumoren) durchgeführt. Bitte reichen Sie 10 ungefärbte Schnitte auf aufgeladenen Objektträgern mit einer Dicke von 10 µM oder 10 Schriftrollen mit einer Dicke von 10 µM ein, zusammen mit einem H&E-Objektträger. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke und FFPE-Geweberollenproben müssen mindestens 25 % Tumor enthalten. Schnappgefrorene Gewebeproben sind ebenfalls akzeptabel und müssen mindestens 10 % Tumor enthalten. Bitte beachten Sie, dass die Bearbeitungszeit für diesen Test bis zu 21 Tage beträgt.

3. Krankheitsstatus:

   Patienten mit disseminiertem DIPG oder HGG kommen nur dann infrage, wenn der Patient nur eine Chemotherapie erhalten soll, d. h. keine kraniospinale RT verabreicht werden soll. Bei klinischem Verdacht auf eine disseminierte Erkrankung durch die behandelnden Ärzte muss eine MRT der Wirbelsäule durchgeführt werden. Patienten mit primären Wirbelsäulentumoren kommen nur dann in Frage, wenn der Patient entweder eine Chemotherapie oder eine fokale Strahlentherapie erhalten soll, d. h. keine kraniospinale Strahlentherapie vorgesehen ist. Patienten mit ausschließlich leptomeningealer Erkrankung, ohne definitiv identifizierbaren Primärtumor und dokumentierter ALK- oder ROS-1-Fusion müssen im Einzelfall mit dem Studienleiter besprochen werden.

4. Leistungsstufe:

   Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre (siehe Anhang I). Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

5. Vorherige Therapie:

   • Die Patienten dürfen zuvor keine Chemotherapie gegen Krebs erhalten haben.
   • Die vorherige Anwendung von Kortikosteroiden ist zulässig (siehe Ausschlusskriterien unten).

6. Anforderungen an die Organfunktion 6.1 Angemessene Knochenmarksfunktion Definiert als:

   • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/μL
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung)
   • Hämoglobin > 8 g/dl (kann Transfusionen erhalten) 6.2 Angemessene Nierenfunktion Definiert als:
   • Serumkreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 6.3 Angemessene Leberfunktion Definiert als:
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
   • AST (Aspartataminotransferase)/ALT (Alanintransaminase) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts 6,4 Angemessene Lungenfunktion Definiert als: Pulsoximetrie > 94 % bei Raumluft, wenn eine klinische Indikation für eine Bestimmung besteht (z. B. Dyspnoe in Ruhe).

6.5 Angemessene Herzfunktion definiert als: QTc ≤ 470 ms (nach Bazett-Formel) 6.6 Angemessene neurologische Funktion definiert als: Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut kontrolliert sind.

6.7 Einverständniserklärung: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund unbekannter Risiken fetaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, die in Tier-/Menschenstudien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Bei Mädchen nach der Menarchie müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt.

   Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden, da Lorlatinib hormonelle Verhütungsmittel unwirksam machen kann. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Lorlatinib und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

2. Begleitmedikation

   • Prüfpräparate: Patienten, die zuvor ein anderes Prüfpräparat erhalten haben oder derzeit erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Antikrebsmittel: Patienten, die zuvor andere Antikrebsmittel erhalten haben oder derzeit erhalten, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, monoklonale Antikörper, biologische oder gezielte Therapie, sind nicht teilnahmeberechtigt
3. Infektion: Die Patienten dürfen keine aktive, unkontrollierte systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion haben.
4. Patienten, die zuvor eine Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Die Patienten dürfen kein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung haben, die die orale Absorption beeinträchtigt.
6. Die Patienten dürfen keine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitor oder -Induktor erhalten. Setzen Sie starke CYP3A-Induktoren vor der Behandlung mit Loraltinib für drei Plasmahalbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors ab. Moderate Induktoren von CYP3A4 sollten vermieden werden
7. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit bestimmten CYP3A-Substraten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Therapieversagen führen können. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, erhöhen Sie die Dosierung des CYP3A-Substrats gemäß der zugelassenen Produktkennzeichnung.
8. P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate: Lorlatinib gilt als moderater P-gp-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit P-gp-Substraten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Digoxin, sollte vermieden werden, da die Konzentration dieser Arzneimittel durch Lorlatinib verringert werden kann.
9. Patienten, die nach Ansicht des Prüfers möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
10. Patienten mit einer persönlichen Vorgeschichte einer anderen psychiatrischen Störung als ADHS, die eine pharmakologische Intervention erfordert oder so schwerwiegend ist, dass sie als lebensbedrohlich angesehen werden kann.