Лорлатиниб при впервые диагностированной глиоме высокой степени злокачественности со слиянием ROS или ALK

Критерии включения:

1. К участию в исследовании допускаются пациенты в возрасте от ≥ 21 года (от ≥ 1 года до ≤ 21 года) на момент включения в исследование.

2. Диагноз:

   Пациенты с недавно диагностированной высокой степенью злокачественности (HGG), включая диффузные внутренние глиомы моста (DIPG), чьи опухоли зарегистрированы в сертифицированной лаборатории CLIA/CAP (Поправки по усовершенствованию клинических лабораторий/Колледж американских патологов) (или клинически эквивалентным методом, считающимся стандартным в сайты за пределами США), содержащие изменение слияния ALK или ROS-1 с помощью FISH, RT-PCR или секвенирования следующего поколения, являются приемлемыми. У пациентов должна быть гистологически подтвержденная глиома высокой степени злокачественности, такая как анапластическая астроцитома, глиобластома или диффузная срединная глиома с мутацией H3 K27, подтвержденная в центре CONNECT.

   Для учреждений, у которых нет доступа к сертифицированному CLIA эквиваленту (сертифицированной лаборатории) для оценки слияния ALK или ROS-1, тестирование будет проводиться централизованно в Национальной детской больнице (NCH). Тестирование ALK и ROS-1 будет проводиться методом секвенирования следующего поколения (NGS) с использованием целевого секвенирования РНК (рибонуклеиновой кислоты) (анализ солидных опухолей Арчера). Пожалуйста, отправьте 10 неокрашенных срезов на заряженных предметных стеклах толщиной 10 мкм или 10 свитков, разрезанных толщиной 10 мкм, вместе с слайдом H&E. Блок ткани, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE), и образцы тканей FFPE должны содержать минимум 25% опухоли. Образцы тканей, замороженные мгновенно, также приемлемы, и они должны содержать минимум 10% опухоли. Обратите внимание, что срок выполнения этого теста составляет до 21 дня.

3. Статус заболевания:

   Пациенты с диссеминированной DIPG или HGG имеют право на участие только в том случае, если пациенту предстоит получать только химиотерапию, т. е. краниоспинальная ЛТ не предполагается. МРТ позвоночника необходимо проводить при клинических подозрениях лечащего врача на диссеминированное заболевание. Пациенты с первичными опухолями позвоночника имеют право на участие только в том случае, если пациенту предстоит пройти либо химиотерапию, либо фокальную лучевую терапию, т. е. краниоспинальная лучевая терапия не предназначена для проведения. Пациенты только с лептоменингеальным заболеванием, без четко идентифицируемой первичной опухоли и с документально подтвержденным слиянием ALK или ROS-1 должны обсуждаться с руководителем исследования в каждом конкретном случае.

4. Уровень исполнения:

   Карновского ≥ 50% для пациентов старше 16 лет и Лански ≥ 50 для пациентов младше 16 лет (см. Приложение I). Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, для целей оценки работоспособности будут считаться амбулаторными.

5. Предварительная терапия:

   • Пациенты не должны ранее получать противораковую химиотерапию.
   • Разрешено предварительное применение кортикостероидов (см. ниже «Критерии исключения»).

6. Требования к функциям органов 6.1. Адекватная функция костного мозга определяется как:

   • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мкл
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
   • Гемоглобин >8 г/дл (можно переливание крови) 6.2 Адекватная функция почек Определяется как:
   • Креатинин сыворотки в пределах нормальных институциональных пределов ИЛИ клиренс креатинина или СКФ радиоизотопа ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 6.3 Адекватная функция печени Определяется как:
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × институциональная верхняя граница нормы
   • АСТ (аспартатаминотрансфераза)/АЛТ (аланинтрансфераза) ≤ 2,5 × институциональная верхняя граница нормы 6.4 Адекватная функция легких Определяется как: Пульсоксиметрия > 94% на воздухе помещения, если есть клинические показания для определения (например, одышка в покое).

6.5 Адекватная сердечная функция определяется как: QTc ≤ 470 мс (по формуле Базетта) 6.6 Адекватная неврологическая функция определяется как: Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают противосудорожные препараты и находятся под хорошим контролем.

6.7 Информированное согласие: Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это необходимо, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами.

Критерий исключения:

1. Беременные и кормящие женщины не будут участвовать в этом исследовании из-за неизвестных рисков возникновения у плода и тератогенных побочных эффектов, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке. Тесты на беременность необходимо сдать девочкам в постменархальном периоде. Мужчины и женщины репродуктивного потенциала не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции.

   Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный негормональный метод контрацепции, поскольку лорлатиниб может сделать гормональные контрацептивы неэффективными во время исследуемого лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы. Мужчины, имеющие партнеров-женщин репродуктивного потенциала, должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения лорлатинибом и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.

2. Сопутствующие лекарства

   • Исследуемые препараты: Пациенты, которые ранее получали или в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права на участие.
   • Противораковые препараты: Пациенты, которые ранее получали или в настоящее время получают другие противораковые препараты, включая химиотерапию, иммунотерапию, моноклональные антитела, биологическую или таргетную терапию, не имеют права на участие в программе.
3. Инфекция: у пациентов не должно быть активной, неконтролируемой системной бактериальной, вирусной или грибковой инфекции.
4. Пациенты, ранее перенесшие трансплантацию твердых органов, не имеют права на участие.
5. У пациентов не должно быть синдрома мальабсорбции или другого состояния, влияющего на пероральную абсорбцию.
6. Пациенты не должны получать лечение сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Прекратите прием сильных индукторов CYP3A в течение 3 периодов полураспада сильного индуктора CYP3A в плазме перед началом лечения лоралтинибом. Следует избегать умеренных индукторов CYP3A4.
7. Избегайте одновременного применения лорлатиниба с некоторыми субстратами CYP3A, минимальные изменения концентрации которых могут привести к серьезным терапевтическим неудачам. Если одновременное применение неизбежно, увеличьте дозировку субстрата CYP3A в соответствии с утвержденной маркировкой продукта.
8. Субстраты P-гликопротеина (P-gp): Лорлатиниб считается умеренным индуктором P-gp. Следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами P-gp, включая, помимо прочего, дигоксин, поскольку лорлатиниб может снизить концентрацию этих препаратов.
9. Пациенты, которые, по мнению исследователя, не могут соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования, не допускаются к участию в нем.
10. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе, кроме СДВГ, требующими фармакологического вмешательства или достаточно тяжелыми, чтобы считаться опасными для жизни.