Lorlatinib per glioma ad alto grado di nuova diagnosi con fusione ROS o ALK

Criterio di inclusione:

1. Saranno idonei i pazienti di età ≤ 21 anni (da ≥ 1 anno a ≤ 21 anni) al momento dell'arruolamento nello studio.

2. Diagnosi:

   Pazienti con gliomi pontini intrinseci diffusi di alto grado (HGG) di nuova diagnosi, i cui tumori sono documentati in un laboratorio certificato CLIA/CAP (Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists) (o metodo clinicamente equivalente considerato standard in siti non statunitensi) che ospitano un'alterazione della fusione ALK o ROS-1 mediante FISH, RT-PCR o sequenziamento di prossima generazione sono idonei. I pazienti devono essere stati sottoposti a glioma di alto grado verificato istologicamente, come astrocitoma anaplastico, glioblastoma o glioma diffuso della linea mediana con mutazione H3 K27, verificato presso un sito CONNECT.

   Per i siti che non hanno accesso all'equivalente certificato CLIA (laboratorio certificato) per valutare la fusione ALK o ROS-1, i test saranno condotti centralmente presso il Nationwide Children's Hospital (NCH). I test ALK e ROS-1 verranno eseguiti mediante Next Generation Sequencing (NGS) utilizzando il sequenziamento mirato dell'RNA (acido ribonucleico) (analisi dei tumori solidi di Archer). Si prega di inviare 10 sezioni non colorate su vetrini caricati con spessore di 10 µM o 10 pergamene tagliate con spessore di 10 µM, insieme all'invio di un vetrino H&E. I campioni di blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) e di rotoli di tessuto FFPE devono contenere almeno il 25% di tumore. Sono accettabili anche campioni di tessuto congelati istantaneamente e devono contenere almeno il 10% di tumore. Tieni presente che il tempo di consegna per questo test è di massimo 21 giorni.

3. Stato della malattia:

   I pazienti con DIPG o HGG disseminato sono idonei solo se devono ricevere solo chemioterapia, ovvero se non è prevista la RT craniospinale. La risonanza magnetica della colonna vertebrale deve essere eseguita se la malattia disseminata sospetta clinicamente dai medici curanti. I pazienti con tumori spinali primari sono idonei solo se devono ricevere chemioterapia o radioterapia focale, ovvero se non è prevista la RT craniospinale. I pazienti con sola malattia leptomeningea, senza tumore primario identificabile in modo definitivo e con fusione ALK o ROS-1 documentata, devono essere discussi con il presidente dello studio caso per caso.

4. Livello di performance:

   Karnofsky ≥ 50% per pazienti di età > 16 anni e Lansky ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni (vedere Appendice I). I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

5. Terapia precedente:

   • I pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente chemioterapia antitumorale.
   • È consentito l'uso precedente di corticosteroidi (vedere sotto Criteri di esclusione)

6. Requisiti per la funzione dell'organo 6.1 Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) periferica ≥ 1000/μL
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
   • Emoglobina >8 g/dL (può ricevere trasfusioni) 6.2 Funzione renale adeguata Definita come:
   • Creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali OPPURE Clearance della creatinina o GFR del radioisotopo ≥ 70 ml/min/1,73 m2 6.3 Funzionalità epatica adeguata Definita come:
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale
   • AST (aspartato aminotransferasi)/ALT (alanina transaminasi) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale della norma 6.4 Funzione polmonare adeguata Definita come: pulsossimetria > 94% in aria ambiente se vi è indicazione clinica per la determinazione (ad es. dispnea a riposo).

6.5 Funzione cardiaca adeguata Definita come: QTc ≤ 470 msec (secondo la formula di Bazett) 6.6 Funzione neurologica adeguata Definita come: I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e ben controllati.

6.7 Consenso informato: tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

Criteri di esclusione:

1. Le donne incinte o che allattano non saranno incluse in questo studio a causa dei rischi sconosciuti di eventi avversi fetali e teratogeni, come osservato negli studi su animali/umani. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono post-menarca. Uomini e donne potenzialmente riproduttivi non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

   Le donne in età riproduttiva devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale efficace, poiché lorlatinib può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali, durante il trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo la dose finale. I maschi con partner femminili potenzialmente riproduttive devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con lorlatinib e per 3 mesi dopo la dose finale.

2. Farmaci concomitanti

   • Farmaci sperimentali: i pazienti che hanno precedentemente ricevuto o stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
   • Agenti antitumorali: i pazienti che hanno precedentemente ricevuto o stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali, tra cui chemioterapia, immunoterapia, anticorpi monoclonali, terapia biologica o mirata, non sono idonei
3. Infezione: i pazienti non devono avere alcuna infezione batterica, virale o fungina attiva e incontrollata.
4. Non sono eleggibili i pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trapianto di organi solidi.
5. I pazienti non devono avere la sindrome da malassorbimento o altre condizioni che influiscono sull'assorbimento orale.
6. I pazienti non devono ricevere alcun trattamento con un potente inibitore o induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Interrompere i potenti induttori del CYP3A per 3 emivite plasmatiche del potente induttore del CYP3A prima del trattamento con loraltinib. Gli induttori moderati del CYP3A4 dovrebbero essere evitati
7. Evitare l’uso concomitante di lorlatinib con alcuni substrati del CYP3A, per i quali variazioni minime della concentrazione possono portare a gravi fallimenti terapeutici. Se l'uso concomitante è inevitabile, aumentare il dosaggio del substrato del CYP3A in conformità con l'etichettatura del prodotto approvata.
8. Substrati della glicoproteina P (P-gp): Lorlatinib è considerato un induttore moderato della P-gp. La co-somministrazione di lorlatinib con substrati della P-gp inclusa ma non limitata alla digossina deve essere evitata poiché la concentrazione di questi farmaci può essere ridotta da lorlatinib.
9. I pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono eleggibili.
10. Pazienti con una storia personale di un disturbo psichiatrico, diverso dall'ADHD, che richiede un intervento farmacologico o abbastanza grave da essere considerato pericoloso per la vita.