Lorlatinib voor nieuw gediagnosticeerd hooggradig glioom met ROS- of ALK-fusie

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die op het moment van inschrijving voor de studie ≤ 21 jaar oud zijn (≥ 1 jaar tot ≤ 21 jaar) komen in aanmerking.

2. Diagnose:

   Patiënten met nieuw gediagnosticeerde hoogwaardige (HGG), waaronder diffuse intrinsieke pontinegliomen (DIPG), bij wie de tumoren zijn gedocumenteerd in een CLIA/CAP (Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists) gecertificeerd laboratorium (of een klinisch gelijkwaardige methode die als standaard wordt beschouwd in niet-Amerikaanse locaties) die een ALK- of ROS-1-fusieverandering herbergen door FISH, RT-PCR of next-generation sequencing komen in aanmerking. Bij patiënten moet histologisch geverifieerd hooggradig glioom, zoals anaplastisch astrocytoom, glioblastoom of H3 K27-mutant diffuus middellijnglioom, geverifieerd zijn op een CONNECT-locatie.

   Voor locaties die geen toegang hebben tot een CLIA-gecertificeerd equivalent (gecertificeerd laboratorium) om ALK- of ROS-1-fusie te beoordelen, zullen de tests centraal worden uitgevoerd in het Nationwide Children's Hospital (NCH). ALK- en ROS-1-testen zullen worden uitgevoerd door Next Generation Sequencing (NGS) met behulp van gerichte RNA (ribonucleïnezuur)-sequencing (Archer Solid Tumor-analyse). Dien alstublieft 10 ongekleurde secties in op geladen objectglaasjes met een dikte van 10 uM, of 10 krullen gesneden met een dikte van 10 uM, samen met de indiening van een H&E-glaasje. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken en FFPE-weefselscrollmonsters moeten minimaal 25% tumor bevatten. Snel ingevroren weefselmonsters zijn ook acceptabel en moeten minimaal 10% tumor bevatten. Houd er rekening mee dat de doorlooptijd voor deze test maximaal 21 dagen bedraagt.

3. Ziektestatus:

   Patiënten met gedissemineerde DIPG of HGG komen alleen in aanmerking als de patiënt alleen chemotherapie krijgt, dat wil zeggen dat het niet de bedoeling is dat craniospinale RT wordt gegeven. Als de behandelende artsen klinisch vermoeden dat de ziekte verspreid is, moet een MRI van de wervelkolom worden uitgevoerd. Patiënten met primaire wervelkolomtumoren komen alleen in aanmerking als de patiënt chemotherapie of focale bestralingstherapie zal krijgen, dat wil zeggen dat het niet de bedoeling is dat craniospinale RT wordt gegeven. Patiënten met alleen leptomeningeale ziekte, zonder definitief identificeerbare primaire tumor en gedocumenteerde ALK- of ROS-1-fusie, moeten geval per geval met de studievoorzitter worden besproken.

4. Prestatieniveau:

   Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar (zie bijlage I). Patiënten die vanwege verlamming niet kunnen lopen, maar die in een rolstoel zitten, worden voor het beoordelen van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

5. Eerdere therapie:

   • Patiënten mogen niet eerder chemotherapie tegen kanker hebben gekregen.
   • Eerder gebruik van corticosteroïden is toegestaan ​​(zie hieronder Uitsluitingscriteria)

6. Eisen aan de orgaanfunctie 6.1 Adequate beenmergfunctie Gedefinieerd als:

   • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/μl
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl (onafhankelijk van transfusie, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen vóór inschrijving)
   • Hemoglobine >8 g/dl (kan transfusies krijgen) 6.2 Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:
   • Serumcreatinine binnen normale institutionele grenzen OF Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 6,3 Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal
   • AST(aspartaataminotransferase)/ALT(alaninetransaminase) ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal 6,4 Adequate longfunctie Gedefinieerd als: Pulsoximetrie > 94% in kamerlucht als er een klinische indicatie voor bepaling is (bijv. kortademigheid in rust).

6.5 Adequate hartfunctie Gedefinieerd als: QTc ≤ 470 msec (volgens de Bazett-formule) 6.6 Adequate neurologische functie Gedefinieerd als: Patiënten met convulsies kunnen worden opgenomen als ze anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn.

6.7 Geïnformeerde toestemming: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming zal, indien nodig, worden verkregen volgens institutionele richtlijnen

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet aan dit onderzoek deelnemen vanwege onbekende risico's op foetale en teratogene bijwerkingen zoals waargenomen in dier-/menselijke studies. Bij meisjes die postmenarchaal zijn, moeten zwangerschapstests worden afgenomen. Mannen of vrouwen die zich kunnen voortplanten, mogen niet deelnemen, tenzij ze hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode.

   Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten een effectieve niet-hormonale anticonceptiemethode gebruiken, aangezien lorlatinib hormonale anticonceptiva ineffectief kan maken, tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Mannen met vrouwelijke partners die zich kunnen voortplanten, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met lorlatinib en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.

2. Gelijktijdige medicijnen

   • Onderzoeksgeneesmiddelen: Patiënten die eerder een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen of momenteel krijgen, komen niet in aanmerking.
   • Antikankermiddelen: Patiënten die eerder andere antikankermiddelen hebben gekregen of momenteel krijgen, waaronder chemotherapie, immunotherapie, monoklonale antilichamen, biologische of gerichte therapie, komen niet in aanmerking
3. Infectie: Patiënten mogen geen actieve, ongecontroleerde systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie hebben.
4. Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.
5. Patiënten mogen geen malabsorptiesyndroom hebben of een andere aandoening die de orale absorptie beïnvloedt.
6. Patiënten mogen geen enkele behandeling krijgen met een sterke remmer of inductor van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). Staak de sterke CYP3A-inductoren gedurende 3 plasmahalfwaardetijden van de sterke CYP3A-inductor voorafgaand aan de behandeling met loraltinib. Matige inductoren van CYP3A4 moeten worden vermeden
7. Vermijd gelijktijdig gebruik van lorlatinib met bepaalde CYP3A-substraten, waarvoor minimale concentratieveranderingen kunnen leiden tot ernstig therapeutisch falen. Als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, verhoog dan de dosering van het CYP3A-substraat in overeenstemming met de goedgekeurde productetikettering.
8. P-glycoproteïne (P-gp)-substraten: Lorlatinib wordt beschouwd als een matige P-gp-inductor. Gelijktijdige toediening van lorlatinib met P-gp-substraten, waaronder maar niet beperkt tot digoxine, moet worden vermeden omdat de concentratie van deze geneesmiddelen door lorlatinib kan worden verlaagd.
9. Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan de veiligheidsmonitoringvereisten van het onderzoek komen niet in aanmerking.
10. Patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van een psychiatrische stoornis, anders dan ADHD, die farmacologische interventie vereist of ernstig genoeg is om als levensbedreigend te worden beschouwd.