Lorlatinib 治疗新诊断的 ROS 或 ALK 融合的高级别胶质瘤

纳入标准：

1. 研究入组时年龄≤ 21 岁（≥ 1 岁至≤ 21 岁）的患者符合资格。

2. 诊断：

   新诊断的高级别 (HGG) 患者，包括弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤 (DIPG)，其肿瘤由 CLIA/CAP（临床实验室改进修正案/美国病理学家学院）认证实验室（或被认为是标准的临床等效方法）记录。通过 FISH、RT-PCR 或下一代测序检测发现 ALK 或 ROS-1 融合改变的非美国站点）均符合资格。 患者必须患有经组织学验证的高级神经胶质瘤，例如间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤或在 CONNECT 站点验证的 H3 K27 突变弥漫性中线神经胶质瘤。

   对于无法使用 CLIA 认证的同等机构（认证实验室）来评估 ALK 或 ROS-1 融合的场所，测试将在全国儿童医院 (NCH) 集中进行。 ALK 和 ROS-1 测试将通过下一代测序 (NGS) 使用靶向 RNA（核糖核酸）测序（Archer 实体瘤分析）进行。 请提交 10 个厚度为 10uM 的带电载玻片上的未染色切片，或 10 个厚度为 10uM 的卷轴切割，并提交 H&E 载玻片。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块和 FFPE 组织卷轴标本必须含有至少 25% 的肿瘤。速冻组织标本也是可接受的，它们必须含有至少 10% 的肿瘤。 请注意，此测试的周转时间最长为 21 天。

3. 疾病状况：

   患有播散性 DIPG 或 HGG 的患者只有在仅接受化疗（即不打算进行颅脊髓 RT）的情况下才符合资格。 如果治疗医生在临床上怀疑患有播散性疾病，则必须进行脊柱 MRI 检查。 原发性脊柱肿瘤患者只有在接受化疗或局部放射治疗（即不打算进行颅脊髓放疗）的情况下才符合资格。 仅患有软脑膜疾病、没有明确可识别的原发肿瘤且记录有 ALK 或 ROS-1 融合的患者，必须根据具体情况与研究主席进行讨论。

4. 性能水平：

   对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 50%；对于 ≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 50（参见附录 I）。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以行走，以评估表现得分。

5. 先前治疗：

   • 患者之前不得接受任何抗癌化疗。
   • 允许事先使用皮质类固醇（见下文排除标准）

6. 器官功能要求 6.1 充足的骨髓功能定义为：

   • 外周血绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/μL
   • 血小板计数 ≥ 100,000/μL（与输血无关，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
   • 血红蛋白 >8 g/dL（可以接受输血） 6.2 充足的肾功能 定义为：
   • 血清肌酐在正常机构限值内或肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m2 6.3 足够的肝功能 定义为：
   • 总胆红素≤1.5×机构正常上限
   • AST（天冬氨酸转氨酶）/ALT（丙氨酸转氨酶）≤ 2.5 × 机构正常上限 6.4 足够的肺功能 定义为： 如果有临床测定指征（例如，在室内空气中脉搏血氧饱和度 > 94%） 休息时呼吸困难）。

6.5 足够的心脏功能 定义为：QTc ≤ 470 毫秒（根据 Bazett 公式） 6.6 足够的神经功能 定义为：如果服用抗惊厥药物且控制良好，则可以入组癫痫症患者。

6.7 知情同意书：所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 在适当的情况下，将根据机构指南获得同意

排除标准：

1. 由于动物/人类研究中发现的胎儿和致畸不良事件的风险未知，孕妇或哺乳期妇女不会参加本研究。 初潮后的女孩必须进行妊娠测试。 有生育潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法。

   有生育潜力的女性必须使用有效的非激素避孕方法，因为劳拉替尼可以使激素避孕药在研究治疗期间和最终剂量后至少 6 个月内无效。 具有生育潜力的女性伴侣的男性在劳拉替尼治疗期间以及最终剂量后 3 个月内必须使用有效的避孕措施。

2. 伴随药物

   • 研究药物：之前接受过或目前正在接受另一种研究药物的患者不符合资格。
   • 抗癌药物：之前接受过或正在接受其他抗癌药物（包括化疗、免疫治疗、单克隆抗体、生物或靶向治疗）的患者不符合资格
3. 感染：患者不得有任何活动性、不受控制的全身细菌、病毒或真菌感染。
4. 之前接受过实体器官移植的患者不符合资格。
5. 患者不得患有吸收不良综合征或其他影响口腔吸收的病症。
6. 患者不得接受任何强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂或诱导剂的治疗。 在用劳拉替尼治疗之前，停用强 CYP3A 诱导剂达强 CYP3A 诱导剂的 3 个血浆半衰期。 应避免使用 CYP3A4 的中度诱导剂
7. 避免洛拉替尼与某些 CYP3A 底物同时使用，因为最小的浓度变化可能会导致严重的治疗失败。 如果联合使用不可避免，请根据批准的产品标签增加 CYP3A 底物剂量。
8. P-糖蛋白 (P-gp) 底物：Lorlatinib 被认为是中度 P-gp 诱导剂。 应避免劳拉替尼与 P-gp 底物（包括但不限于地高辛）共同给药，因为劳拉替尼可能会降低这些药物的浓度。
9. 研究者认为可能无法遵守研究安全性监测要求的患者不符合资格。
10. 有除 ADHD 之外的精神疾病个人史、需要药物干预或严重到足以危及生命的患者。