ROS または ALK 融合を伴う新たに診断された高悪性度神経膠腫に対するロルラチニブ

包含基準:

1. 研究登録時の年齢が 21 歳以下（1 歳以上 21 歳以下）の患者が対象となります。

2. 診断：

   びまん性内因性橋神経膠腫（DIPG）を含む、新たに診断された高悪性度（HGG）の患者で、その腫瘍が CLIA/CAP（臨床検査改善修正条項/米国病理学者協会）認定検査機関（または米国の標準とみなされる臨床的に同等の方法）で記録されている患者米国以外の部位）は、FISH、RT-PCR、または次世代シークエンシングによる ALK または ROS-1 融合変化を保有することが適格です。 患者は、未分化星状細胞腫、神経膠芽腫、または CONNECT サイトで確認された H3 K27 変異型びまん性正中神経膠腫など、組織学的に確認された高悪性度神経膠腫を患っていなければなりません。

   ALK または ROS-1 融合を評価するための CLIA 認定同等品 (認定検査機関) にアクセスできない施設の場合、検査は全国小児病院 (NCH) で集中的に実施されます。 ALK および ROS-1 検査は、標的 RNA (リボ核酸) シーケンシング (Archer 固形腫瘍分析) を使用した次世代シーケンシング (NGS) によって実行されます。 H&E スライドの提出とともに、厚さ 10uM の帯電スライド上の未染色切片 10 枚、または厚さ 10uM でカットしたスクロール 10 枚を提出してください。 ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織ブロックおよび FFPE 組織スクロール標本には、少なくとも 25% の腫瘍が含まれている必要があります。瞬間凍結組織標本も許容され、少なくとも 10% の腫瘍が含まれている必要があります。 このテストの所要時間は最大 21 日であることに注意してください。

3. 病気の状態:

   播種性 DIPG または HGG の患者は、患者が化学療法のみを受ける場合、つまり頭蓋脊髄 RT を予定していない場合にのみ適格です。 担当医師が臨床的に播種性疾患を疑う場合には、脊椎の MRI 検査を実施する必要があります。 原発性脊髄腫瘍を有する患者は、患者が化学療法または局所放射線療法を受ける場合、つまり、頭蓋脊髄放射線療法が行われる予定がない場合にのみ適格となります。 軟髄膜疾患のみを有し、明確に特定可能な原発腫瘍がなく、ALK または ROS-1 融合が記録されている患者については、ケースバイケースで研究委員長と話し合う必要があります。

4. パフォーマンスレベル：

   16 歳以上の患者の場合は Karnofsky ≧ 50%、16 歳以下の患者の場合は Lansky ≧ 50 (付録 I を参照)。 麻痺のために歩くことができないが、車椅子で起きている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能であるとみなされます。

5. 事前の治療:

   • 患者は以前に抗がん化学療法を受けていてはなりません。
   • コルチコステロイドの以前の使用は許可されています（以下の除外基準を参照）

6. 臓器機能の要件 6.1 適切な骨髄機能:

   • 末梢好中球絶対数 (ANC) ≥ 1000/μL
   • 血小板数 ≥ 100,000/μL (輸血非依存性、登録前少なくとも 7 日間血小板輸血を受けていないものと定義)
   • ヘモグロビン >8 g/dL (輸血を受ける可能性がある) 6.2 適切な腎機能 以下のように定義されます。
   • 血清クレアチニンが通常の施設制限内であるか、またはクレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m2 6.3 適切な肝機能 以下のように定義されます。
   • 総ビリルビン ≤ 1.5 × 制度上の正常上限値
   • AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)/ALT(アラニントランスアミナーゼ) ≤ 2.5 × 制度上の正常上限値 6.4 適切な肺機能として定義: 臨床的に判定の適応がある場合、室内空気でのパルスオキシメトリー > 94% (例: 安静時の呼吸困難）。

6.5 適切な心臓機能として定義: QTc ≤ 470 ミリ秒 (Bazett 式による) 6.6 適切な神経機能として定義: 抗けいれん薬を服用し、十分にコントロールされている場合、発作障害のある患者も登録できる。

6.7 インフォームド・コンセント: すべての患者および/またはその両親、または法的に権限を与えられた代理人は、書面によるインフォームド・コンセントに署名する必要があります。 同意は、必要に応じて、組織のガイドラインに従って取得されます。

除外基準:

1. 妊娠中または授乳中の女性は、動物/ヒトの研究で見られる胎児および催奇形性の有害事象のリスクが未知であるため、この研究には参加しません。 初経後の女の子は妊娠検査を受ける必要があります。 生殖能力のある男性または女性は、効果的な避妊方法を使用することに同意しない限り参加できません。

   ロルラチニブは治験治療中および最終投与後少なくとも 6 か月間ホルモン避妊薬の効果を無効にする可能性があるため、生殖能力のある女性は効果的な非ホルモン避妊法を使用する必要があります。 生殖能力のある女性パートナーを持つ男性は、ロルラチニブによる治療中および最終投与後 3 か月間は効果的な避妊法を使用しなければなりません。

2. 併用薬

   • 治験薬：以前に別の治験薬を投与されたことがある、または現在投与されている患者は対象外です。
   • 抗がん剤：化学療法、免疫療法、モノクローナル抗体、生物学的療法または標的療法を含む他の抗がん剤を以前に投与されたことがある、または現在投与されている患者は対象外です。
3. 感染症: 患者は、活動性の制御されていない全身性の細菌、ウイルス、または真菌感染症を患っていてはなりません。
4. 以前に固形臓器移植を受けた患者は対象外です。
5. 患者は吸収不良症候群や経口吸収に影響を与えるその他の症状を患っていてはなりません。
6. 患者は強力なチトクロム P450 3A4 (CYP3A4) 阻害剤または誘導剤による治療を受けていてはなりません。 ロラルチニブによる治療前に、強力な CYP3A 誘導剤の血漿半減期の 3 時間の間、強力な CYP3A 誘導剤を中止します。 CYP3A4の中程度の誘導物質は避けるべきです
7. ロルラチニブと特定の CYP3A 基質の併用は避けてください。最小限の濃度変化が重篤な治療失敗につながる可能性があります。 併用が避けられない場合は、承認された製品ラベルに従って CYP3A 基質の投与量を増やしてください。
8. P 糖タンパク質 (P-gp) 基質: ロルラチニブは中程度の P-gp 誘導剤と考えられています。 ロルラチニブとジゴキシンを含むがこれに限定されない P-gp 基質との併用は、これらの薬剤の濃度がロルラチニブによって低下する可能性があるため避けるべきです。
9. 研究者の意見により、研究の安全性モニタリング要件を遵守できない可能性がある患者は参加資格がありません。
10. ADHD 以外の精神障害の個人歴があり、薬理学的介入が必要な患者、または生命を脅かすと考えられるほど重篤な患者。