Lorlatinibe para glioma de alto grau recém-diagnosticado com ROS ou ALK Fusion

Critério de inclusão:

1. Pacientes ≤ 21 anos de idade (≥ 1 ano a ≤ 21 anos de idade) no momento da inscrição no estudo serão elegíveis.

2. Diagnóstico:

   Pacientes com diagnóstico recente de alto grau (HGG), incluindo gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG), cujos tumores estão documentados em um laboratório certificado CLIA/CAP (Clinical Laboratory Improvementendings/College of American Pathologists) (ou método clinicamente equivalente considerado padrão em locais fora dos EUA) para abrigar uma alteração de fusão ALK ou ROS-1 por FISH, RT-PCR ou sequenciamento de próxima geração são elegíveis. Os pacientes devem ter glioma de alto grau verificado histologicamente, como astrocitoma anaplásico, glioblastoma ou glioma difuso da linha média mutante H3 K27 verificado em um local CONNECT.

   Para locais que não têm acesso a equivalente certificado pela CLIA (laboratório certificado) para avaliar a fusão de ALK ou ROS-1, os testes serão realizados centralmente no Nationwide Children's Hospital (NCH). Os testes de ALK e ROS-1 serão realizados por sequenciamento de próxima geração (NGS) usando sequenciamento de RNA direcionado (ácido ribonucleico) (análise de Archer Solid Tumor). Envie 10 seções sem coloração em lâminas carregadas com espessura de 10uM ou 10 pergaminhos cortados com espessura de 10uM, juntamente com o envio de um slide H&E. Bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) e amostras de rolo de tecido FFPE devem conter no mínimo 25% de tumor. Amostras de tecido congeladas também são aceitáveis ​​e devem conter no mínimo 10% de tumor. Observe que o tempo de resposta para este teste é de até 21 dias.

3. Estado da doença:

   Pacientes com DIPG ou HGG disseminados são elegíveis apenas se o paciente receber apenas quimioterapia, ou seja, nenhuma RT cranioespinhal se destina a ser administrada. A ressonância magnética da coluna deve ser realizada se houver suspeita clínica de doença disseminada pelos médicos assistentes. Pacientes com tumores espinhais primários são elegíveis apenas se o paciente receber quimioterapia ou radioterapia focal, ou seja, nenhuma RT cranioespinhal se destina a ser administrada. Pacientes apenas com doença leptomeníngea, sem tumor primário identificável definitivo e com fusão documentada de ALK ou ROS-1, devem ser discutidos caso a caso com o Presidente do Estudo.

4. Nível de performance:

   Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade (ver Apêndice I). Pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

5. Terapia Prévia:

   • Os pacientes não devem ter recebido nenhuma quimioterapia anticâncer anterior.
   • O uso prévio de corticosteróides é permitido (veja abaixo os critérios de exclusão)

6. Requisitos de Função do Órgão 6.1 Função Adequada da Medula Óssea Definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1000/μL
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
   • Hemoglobina >8 g/dL (pode receber transfusões) 6.2 Função Renal Adequada Definida como:
   • Creatinina sérica dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina ou radioisótopo TFG ≥ 70ml/min/1,73 m2 6.3 Função hepática adequada Definida como:
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal
   • AST(aspartato aminotransferase)/ALT(alanina transaminase) ≤ 2,5 × limite superior institucional do normal 6.4 Função pulmonar adequada Definida como: Oximetria de pulso > 94% em ar ambiente se houver indicação clínica para determinação (por exemplo, dispneia em repouso).

6.5 Função cardíaca adequada definida como: QTc ≤ 470 mseg (pela fórmula de Bazett) 6.6 Função neurológica adequada definida como: Pacientes com distúrbio convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes e bem controlados.

6.7 Consentimento Informado: Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito. O parecer favorável, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou amamentando não serão incluídas neste estudo devido a riscos desconhecidos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos em animais/humanos. Os testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarca. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz.

   Mulheres com potencial reprodutivo devem usar um método contraceptivo não hormonal eficaz, uma vez que o lorlatinibe pode tornar os contraceptivos hormonais ineficazes, durante o tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após a dose final. Homens com parceiras femininas com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com lorlatinibe e por 3 meses após a dose final.

2. Medicamentos concomitantes

   • Medicamentos em investigação: Pacientes que já receberam ou estão recebendo atualmente outro medicamento em investigação não são elegíveis.
   • Agentes anticâncer: Pacientes que já receberam ou estão recebendo atualmente outros agentes anticâncer, incluindo quimioterapia, imunoterapia, anticorpos monoclonais, terapia biológica ou direcionada, não são elegíveis
3. Infecção: Os pacientes não devem ter nenhuma infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica ativa e não controlada.
4. Pacientes que receberam transplante prévio de órgãos sólidos não são elegíveis.
5. Os pacientes não devem ter síndrome de má absorção ou outra condição que afete a absorção oral.
6. Os pacientes não devem receber nenhum tratamento com um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Suspenda os indutores fortes do CYP3A por 3 meias-vidas plasmáticas do indutor forte do CYP3A antes do tratamento com loraltinibe. Indutores moderados do CYP3A4 devem ser evitados
7. Evite o uso concomitante de lorlatinibe com certos substratos do CYP3A, para os quais alterações mínimas na concentração podem levar a falhas terapêuticas graves. Se o uso concomitante for inevitável, aumente a dosagem do substrato CYP3A de acordo com a rotulagem aprovada do produto.
8. Substratos da glicoproteína P (gp-P): Lorlatinibe é considerado um indutor moderado da gp-P. A coadministração de lorlatinib com substratos da gp-P, incluindo mas não limitado à digoxina, deve ser evitada, uma vez que a concentração destes medicamentos pode ser reduzida pelo lorlatinib.
9. Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.
10. Pacientes com histórico pessoal de transtorno psiquiátrico, que não seja TDAH, que necessite de intervenção farmacológica ou grave o suficiente para ser considerado com risco de vida.