Lorlatinib til nydiagnosticeret højgradigt gliom med ROS eller ALK Fusion

Inklusionskriterier:

1. Patienter ≤ 21 år (≥ 1 år til ≤ 21 år) på tidspunktet for studietilmelding vil være kvalificerede.

2. Diagnose:

   Patienter med nyligt diagnosticeret højgradig (HGG), inklusive diffuse intrinsiske pontingliomer (DIPG), hvis tumorer er dokumenteret i et CLIA/CAP (Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists) certificeret laboratorium (eller klinisk tilsvarende metode, der anses for at være standard i ikke-amerikanske steder) til at rumme en ALK- eller ROS-1-fusionsændring ved FISH, RT-PCR eller næste generations sekventering er kvalificerede. Patienter skal have haft histologisk verificeret højgradigt gliom, såsom anaplastisk astrocytom, glioblastom eller H3 K27-mutant diffust midtlinjegliom verificeret på et CONNECT-sted.

   For steder, der ikke har adgang til CLIA-certificeret tilsvarende (certificeret laboratorium) til at vurdere ALK- eller ROS-1-fusion, vil test blive udført centralt på Nationwide Children's Hospital (NCH). ALK og ROS-1 testning vil blive udført ved Next Generation Sequencing (NGS) ved hjælp af målrettet RNA (ribonukleinsyre)-sekventering (Archer Solid Tumor analyse). Indsend venligst 10 ufarvede sektioner på opladede objektglas i 10 uM tykkelse, eller 10 ruller skåret i 10 uM tykkelse, sammen med indsendelse af et H&E objektglas. Formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) vævsblok- og FFPE-vævsrulleprøver skal indeholde mindst 25 % tumor Snap-frosne vævsprøver er også acceptable, og de skal indeholde mindst 10 % tumor. Bemærk venligst, at afleveringstiden for denne test er op til 21 dage.

3. Sygdomsstatus:

   Patienter med dissemineret DIPG eller HGG er kun berettigede, hvis patienten kun skal modtage kemoterapi, det vil sige, at det ikke er meningen, at der skal gives kraniospinal RT. MR af rygsøjlen skal udføres, hvis dissemineret sygdom er klinisk mistænkt af de behandlende læger. Patienter med primære spinaltumorer er kun berettigede, hvis patienten skal modtage enten kemoterapi eller fokal strålebehandling, dvs. det er ikke meningen, at der skal gives kraniospinal RT. Patienter med kun leptomeningeal sygdom uden endelig identificerbar primær tumor og dokumenteret ALK- eller ROS-1-fusion skal diskuteres med studieformand fra sag til sag.

4. Præstationsniveau:

   Karnofsky ≥ 50 % for patienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for patienter ≤ 16 år (se appendiks I). Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

5. Forudgående terapi:

   • Patienter må ikke tidligere have modtaget kemoterapi mod kræft.
   • Forudgående brug af kortikosteroider er tilladt (se nedenfor ekskluderingskriterier)

6. Organfunktionskrav 6.1 Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Defineret som:

   • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/μL
   • Blodpladeantal ≥ 100.000/μL (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)
   • Hæmoglobin >8 g/dL (kan modtage transfusioner) 6.2 Tilstrækkelig nyrefunktion Defineret som:
   • Serumkreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 6.3 Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som:
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse
   • AST(aspartataminotransferase)/ALT(alanintransaminase) ≤ 2,5 × institutionel øvre grænse for normal 6,4 Tilstrækkelig lungefunktion Defineret som: Pulsoximetri > 94 % på rumluft, hvis der er klinisk indikation for bestemmelse (f.eks. dyspnø i hvile).

6.5 Tilstrækkelig hjertefunktion Defineret som: QTc ≤ 470 msek (ved Bazett-formel) 6.6 Tilstrækkelig neurologisk funktion Defineret som: Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de er på antikonvulsiva og er velkontrollerede.

6.7 Informeret samtykke: Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse på grund af ukendte risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode.

   Kvinder med reproduktionspotentiale skal anvende en effektiv ikke-hormonel præventionsmetode, da lorlatinib kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. Mænd med kvindelige partnere af reproduktionspotentiale skal bruge effektiv prævention under behandling med lorlatinib og i 3 måneder efter den sidste dosis.

2. Samtidig medicinering

   • Undersøgelseslægemidler: Patienter, der tidligere har modtaget eller i øjeblikket modtager et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede.
   • Anti-cancer-midler: Patienter, der tidligere har modtaget eller i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler, herunder kemoterapi, immunterapi, monoklonale antistoffer, biologisk eller målrettet behandling, er ikke kvalificerede
3. Infektion: Patienter må ikke have nogen aktiv, ukontrolleret systemisk bakteriel, viral eller svampeinfektion.
4. Patienter, der tidligere har modtaget solid organtransplantation, er ikke berettigede.
5. Patienter må ikke have malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der påvirker oral absorption.
6. Patienter må ikke modtage nogen behandling med en stærk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmer eller inducer. Seponer stærke CYP3A-inducere i 3 plasmahalveringstider af den stærke CYP3A-inducer før behandling med loraltinib. Moderate inducere af CYP3A4 bør undgås
7. Undgå samtidig brug af lorlatinib med visse CYP3A-substrater, for hvilke minimale koncentrationsændringer kan føre til alvorlige terapeutiske svigt. Hvis samtidig brug er uundgåelig, øges CYP3A-substratdoseringen i overensstemmelse med godkendt produktmærkning.
8. P-glycoprotein (P-gp)-substrater: Lorlatinib betragtes som en moderat P-gp-inducer. Samtidig administration af lorlatinib med P-gp-substrater inklusive men ikke begrænset til digoxin bør undgås, da koncentrationen af ​​disse lægemidler kan reduceres af lorlatinib.
9. Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav, er ikke kvalificerede.
10. Patienter med en personlig historie med en psykiatrisk lidelse, bortset fra ADHD, som kræver farmakologisk intervention eller alvorlig nok til at blive betragtet som livstruende.