Une étude avec le L19TNF en association avec la lomustine chez des patients atteints de glioblastome en progression ou en récidive (GLIOSTELLA)

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âge ≥18.
2. Patients atteints de glioblastome confirmé histologiquement selon la progression de la classification OMS 2021 selon les critères RANO.
3. Pour les patients opérés, le rapport histologique doit documenter la récidive du glioblastome et une nouvelle IRM devra être réalisée 3 à 5 semaines après la chirurgie (directement avant le début du traitement à l'étude). Le traitement de l'étude devra commencer au moins 4 semaines après la chirurgie.
4. Statut de promoteur MGMT connu.
5. Statut de performance Karnofsky (KPS) ≥ 60 %.
6. Test négatif documenté pour le VIH-HBV-VHC. Pour la sérologie du VHB, la détermination de l’AgHbs et des Ac anti-HbcAg est requise. Chez les patients dont la sérologie documente une exposition antérieure au VHB, un sérum ADN-VHB négatif est requis (l'ADN-VHB n'est pas requis pour les patients avec un rapport de vaccination documenté). Pour le VHC, un test d’ARN-VHC ou d’anticorps anti-VHC est requis. Sujets avec un test positif pour les anticorps anti-VHC mais aucune détection d'ARN-VHC indiquant qu'aucune infection actuelle n'est éligible.

7. Patientes : les patientes doivent être soit documentées comme n'étant pas des femmes en âge de procréer (WOCBP)*, soit avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant le début du traitement.

   De plus, le WOCBP doit accepter d'utiliser, depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude, des méthodes de contraception hautement efficaces, telles que définies par les « Recommandations pour la contraception et les tests de grossesse dans les essais cliniques » émises par le chef des essais cliniques des agences médicales. Groupe de facilitation (www.hma.eu/ctfg.html) et qui comprennent, par exemple, la contraception hormonale à base de progestérone seule ou combinée (contenant des œstrogènes et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation, les dispositifs intra-utérins, les systèmes de libération hormonale intra-utérine, l'occlusion bilatérale des trompes ou le partenaire vasectomisé.

8. Patients de sexe masculin : les sujets de sexe masculin capables d'avoir des enfants doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception acceptables tout au long de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude (par ex. préservatif avec gel spermicide). Une contraception à double barrière est nécessaire.
9. Document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le sujet a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.

10. Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et autres procédures d'étude.

    • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme des femmes qui ont eu leurs premières règles, qui ne sont pas ménopausées (12 mois sans règles sans autre cause médicale alternative) et qui ne sont pas stérilisées de manière permanente (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale). ).

Critère d'exclusion:

1. Incapacité de subir une IRM avec contraste.
2. Traitement anticancéreux par radiothérapie, chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie, hormones, champs de traitement des tumeurs ou autres thérapies antitumorales dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
3. Sujets ayant participé à une étude expérimentale sur un médicament ou un dispositif dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
4. Myélotoxicité de grade ≥ 4 avec un traitement antérieur par des agents alkylants (par exemple, TMZ, CCNU).
5. Traitement antérieur par Bevacizumab.
6. Traitement antérieur par L19TNF.
7. Traitement antérieur dans l'étude PH-L19TNFCCNU-02/20.
8. Antécédents connus d'allergie au TNF, à tout excipient du médicament à l'étude ou à tout autre protéine/peptide/anticorps humain administré par voie intraveineuse.
9. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 10^9/L ; plaquettes < 100 x 10^9/L ou hémoglobine (Hb) < 9,0 g/dl.
10. Insuffisance rénale chronique indiquée par une clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2 ou pour les patients de plus de 65 ans sans albuminurie ou protéinurie, clairance de la créatinine < 45 mL/min/1,73 m2.
11. Fonction hépatique insuffisante (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x LSN ou bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN).
12. INR > 1,5 LSN.
13. Toute condition concomitante grave qui rend indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourrait compromettre le respect du protocole, de l'avis de l'investigateur.
14. Actif ou antécédents de maladie auto-immune qui pourrait s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant, selon le jugement de l'investigateur.
15. Antécédents au cours de la dernière année de maladie cérébrovasculaire et/ou de syndromes coronariens aigus ou subaigus, y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine stable instable ou sévère.
16. Insuffisance cardiaque (> Grade II, critères de la New York Heart Association (NYHA)).
17. Arythmies cardiaques cliniquement significatives ou nécessitant une médication permanente.
18. FEVG <55 % ou toute autre anomalie observée lors des examens ECG et échocardiogrammes de base considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur. Les patients présentant un allongement marqué de l'intervalle QT/QTc (par exemple, démonstration répétée de QTc > 470 millisecondes à l'aide de la formule de correction QT de Fredricia) sont exclus.
19. Hypertension incontrôlée.
20. Anévrisme artériel connu à haut risque de rupture.
21. Maladie vasculaire périphérique ischémique (Grade IIb-IV selon la classification de Leriche-Fontaine)
22. Anxiété ≥ CTCAE Grade 3.
23. Rétinopathie diabétique sévère telle qu'une rétinopathie non proliférative sévère et une rétinopathie proliférative.
24. Traumatisme majeur, y compris une intervention chirurgicale majeure (telle qu'une chirurgie abdominale/cardiaque/thoracique) dans les 3 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
25. Tuberculose (TB) active ou latente connue.
26. Grossesse ou allaitement.
27. Nécessité d'une administration chronique de corticostéroïdes à forte dose ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Les sujets doivent avoir soit arrêté de prendre des corticostéroïdes, soit avoir pris une dose stable ou décroissante ≤ 4 mg par jour de dexaméthasone (ou équivalent) pendant 7 jours avant le début du traitement. L'utilisation limitée ou occasionnelle de corticostéroïdes pour traiter ou prévenir les effets indésirables aigus n'est pas considérée comme un critère d'exclusion.
28. Présence d'infections actives et incontrôlées ou d'autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, exposeraient le patient à un risque excessif ou interféreraient avec l'étude.
29. Tumeurs malignes concomitantes, sauf si le patient est indemne de maladie sans intervention depuis au moins 2 ans.
30. Facteurs de croissance ou agents immunomodulateurs dans les 7 jours précédant l'administration du traitement à l'étude.
31. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave et non cicatrisante.
32. Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire ou autres événements vasculaires aigus dans les 6 mois.
33. Traitement anticoagulant avec des antagonistes du P2Y12 (par exemple, le clopidogrel, le ticagrélor) et des antagonistes de la vitamine K (par exemple, la phenprocoumone, la warfarine).
34. Nécessité d'utiliser simultanément d'autres traitements ou agents anticancéreux autres que les médicaments à l'étude.
35. Toute vaccination vivante récente dans les 4 semaines précédant le traitement ou projet de recevoir une vaccination vivante pendant l'étude.