En undersøgelse med L19TNF i kombination med Lomustine hos patienter med glioblastom ved progression eller recidiv (GLIOSTELLA)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, alder ≥18.
2. Patienter med histologisk bekræftet glioblastom pr. 2021 WHO-klassifikationsprogression i henhold til RANO-kriterier.
3. For opererede patienter skal den histologiske rapport dokumentere tilbagefald af glioblastom, og der skal foretages en ny MR 3-5 uger efter operationen (direkte før studiebehandlingsstart). Studiebehandlingen skal starte minimum 4 uger efter operationen.
4. MGMT promotor status kendt.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60%.
6. Dokumenteret negativ test for HIV-HBV-HCV. Til HBV-serologi kræves bestemmelse af HbsAg og anti-HbcAg Ab. Hos patienter med serologi, der dokumenterer tidligere eksponering for HBV, er negativ serum-HBV-DNA påkrævet (HBV-DNA er ikke påkrævet for patienter med dokumenteret vaccinationsrapport). For HCV kræves HCV-RNA eller HCV antistoftest. Forsøgspersoner med en positiv test for HCV-antistof, men ingen påvisning af HCV-RNA, hvilket indikerer ingen aktuel infektion, er kvalificerede.

7. Kvindelige patienter: kvindelige patienter skal enten dokumenteres, at de ikke er Kvinder Of Childbearing Potential (WOCBP)* eller skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage efter behandlingsstart.

   Derudover skal WOCBP acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder fra screeningen til 6 måneder efter den sidste lægemiddeladministration, som defineret af "Anbefalinger for prævention og graviditetstest i kliniske forsøg" udstedt af Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Faciliteringsgruppe (www.hma.eu/ctfg.html) og som for eksempel indbefatter kun progesteron eller kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonel prævention forbundet med inhibering af ægløsning, intrauterine anordninger, intrauterine hormonfrigørende systemer, bilateral tubal okklusion eller vasektomiseret partner.

8. Mandlige patienter: Mandlige forsøgspersoner, der er i stand til at blive far til børn, skal acceptere at bruge to acceptable præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og indtil 6 måneder efter sidste undersøgelsesmedicins administration (f. kondom med sæddræbende gel). Dobbeltbarriere prævention er påkrævet.
9. Personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at forsøgspersonen er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.

10. Vilje og evne til at overholde de planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

    • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) defineres som kvinder, der har oplevet menarche, ikke er postmenopausale (12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag) og ikke er permanent steriliseret (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi ).

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at gennemgå kontrastforstærket MR.
2. Anti-kræftbehandling med strålebehandling, kemoterapi, målrettede terapier, immunterapi, hormoner, tumorbehandlingsfelter eller andre antitumorterapier inden for 4 uger før studiebehandlingsstart.
3. Forsøgspersoner, der deltog i et forsøgsstudie med lægemiddel eller udstyr inden for 4 uger før studiebehandlingsstart.
4. Grad ≥ 4 myelotoksicitet med tidligere behandling af alkyleringsmidler (f.eks. TMZ, CCNU).
5. Tidligere behandling med Bevacizumab.
6. Tidligere behandling med L19TNF.
7. Tidligere behandling i PH-L19TNFCCNU-02/20 undersøgelsen.
8. Kendt historie med allergi over for TNF, ethvert hjælpestof i undersøgelsesmedicinen eller andre intravenøst ​​administrerede humane proteiner/peptider/antistoffer.
9. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 10^9/L; blodplader < 100 x 10^9/L eller hæmoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
10. Kronisk nedsat nyrefunktion som angivet ved kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m2 eller for patienter ældre end 65 år uden albuminuri eller proteinuri, kreatininclearance < 45 ml/min/1,73 m2.
11. Utilstrækkelig leverfunktion (ALT, ASAT, ALP ≥ 2,5 x ULN eller total bilirubin ≥ 1,5 x ULN).
12. INR > 1,5 ULN.
13. Enhver alvorlig samtidig tilstand, som gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som kan bringe overholdelse af protokollen i fare, efter investigators mening.
14. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel, efter investigators vurdering.
15. Anamnese inden for det sidste år med cerebrovaskulær sygdom og/eller akutte eller subakutte koronare syndromer inklusive myokardieinfarkt, ustabil eller svær stabil angina pectoris.
16. Hjerteinsufficiens (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) kriterier).
17. Klinisk signifikante hjertearytmier eller behov for permanent medicinering.
18. LVEF <55 % eller andre abnormiteter observeret under baseline EKG og ekkokardiogram undersøgelser, der anses for at være klinisk signifikante af investigator. Patienter med en markant forlængelse af QT/QTc-intervallet (f.eks. gentagen påvisning af QTc >470 millisekunder ved brug af Fredricias QT-korrektionsformel) er udelukket.
19. Ukontrolleret hypertension.
20. Kendt arteriel aneurisme med høj risiko for ruptur.
21. Iskæmisk perifer vaskulær sygdom (grad IIb-IV ifølge Leriche-Fontaine klassifikation)
22. Angst ≥ CTCAE Grade 3.
23. Alvorlig diabetisk retinopati såsom svær ikke-proliferativ retinopati og proliferativ retinopati.
24. Større traumer, herunder større operationer (såsom abdominal-/hjerte-/thoraxkirurgi) inden for 3 uger efter administration af undersøgelsesbehandling.
25. Kendt aktiv eller latent tuberkulose (TB).
26. Graviditet eller amning.
27. Behov for kronisk administration af højdosis kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler. Forsøgspersoner skal enten have været ude af kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis ≤ 4 mg daglig dexamethason (eller tilsvarende) i 7 dage før påbegyndelse af behandlingen. Begrænset eller lejlighedsvis brug af kortikosteroider til at behandle eller forebygge akutte bivirkninger betragtes ikke som et udelukkelseskriterium.
28. Tilstedeværelse af aktive og ukontrollerede infektioner eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens mening ville sætte patienten i unødig risiko eller forstyrre undersøgelsen.
29. Samtidige maligniteter, medmindre patienten har været sygdomsfri uden indgreb i mindst 2 år.
30. Vækstfaktorer eller immunmodulerende midler inden for 7 dage før administration af undersøgelsesbehandling.
31. Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
32. Dyb venetrombose, lungeemboli eller andre akutte vaskulære hændelser inden for 6 måneder.
33. Antikoagulationsbehandling med P2Y12-antagonister (f.eks. clopidogrel, ticagrelor) og vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon, warfarin).
34. Krav om samtidig brug af andre kræftbehandlinger eller andre midler end undersøgelsesmedicin.
35. Enhver nylig levende vaccination inden for 4 uger før behandling eller planlægger at modtage levende vaccination under undersøgelsen.