Um estudo com L19TNF em combinação com lomustina em pacientes com glioblastoma em progressão ou recorrência (GLIOSTELLA)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, idade ≥18.
2. Pacientes com glioblastoma confirmado histologicamente de acordo com a progressão da classificação da OMS de 2021 de acordo com os critérios RANO.
3. Para pacientes operados, o relatório histológico deve documentar a recorrência do glioblastoma e uma nova ressonância magnética precisará ser feita 3-5 semanas após a cirurgia (logo antes do início do tratamento do estudo). O tratamento do estudo precisará começar no mínimo 4 semanas após a cirurgia.
4. Status do promotor MGMT conhecido.
5. Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 60%.
6. Teste negativo documentado para HIV-HBV-HCV. Para sorologia para HBV é necessária a determinação de HbsAg e anti-HbcAg Ab. Em pacientes com sorologia documentando exposição prévia ao VHB, é necessário DNA-HBV sérico negativo (DNA-HBV não é necessário para pacientes com relatório de vacinação documentado). Para HCV, é necessário o teste de RNA-HCV ou anticorpos contra HCV. Indivíduos com teste positivo para anticorpos HCV, mas sem detecção de RNA-HCV, indicando que não há infecção atual, são elegíveis.

7. Pacientes do sexo feminino: as pacientes do sexo feminino devem ser documentadas como não mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)* ou devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias após o início do tratamento.

   Além disso, o WOCBP deve concordar em usar, desde a triagem até 6 meses após a última administração do medicamento do estudo, métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme definido pelas "Recomendações para contracepção e testes de gravidez em ensaios clínicos" emitidas pelo Chefe de Agências de Medicamentos de Ensaios Clínicos. Grupo de Facilitação (www.hma.eu/ctfg.html) e que incluem, por exemplo, contracepção hormonal apenas com progesterona ou combinada (contendo estrogénio e progesterona) associada à inibição da ovulação, dispositivos intrauterinos, sistemas de libertação de hormonas intrauterinas, oclusão tubária bilateral ou parceiro vasectomizado.

8. Pacientes do sexo masculino: indivíduos do sexo masculino capazes de gerar filhos devem concordar em usar dois métodos contraceptivos aceitáveis ​​durante todo o estudo e até 6 meses após a última administração do medicamento do estudo (por exemplo, preservativo com gel espermicida). É necessária contracepção de barreira dupla.
9. Documento de consentimento informado assinado e datado pessoalmente, indicando que o sujeito foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.

10. Disponibilidade e capacidade para cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

    • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como mulheres que tiveram menarca, não estão na pós-menopausa (12 meses sem menstruação sem causa médica alternativa) e não são esterilizadas permanentemente (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral). ).

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de se submeter a ressonância magnética com contraste.
2. Tratamento anticâncer com radioterapia, quimioterapia, terapias direcionadas, imunoterapia, hormônios, campos de tratamento de tumores ou outras terapias antitumorais nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
3. Indivíduos que participaram de um estudo experimental de medicamento ou dispositivo nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
4. Mielotoxicidade grau ≥ 4 com tratamento prévio com agentes alquilantes (por exemplo, TMZ, CCNU).
5. Tratamento prévio com Bevacizumabe.
6. Tratamento prévio com L19TNF.
7. Tratamento anterior no estudo PH-L19TNFCCNU-02/20.
8. História conhecida de alergia ao TNF, qualquer excipiente do medicamento do estudo ou qualquer outra proteína/peptídeo/anticorpo humano administrado por via intravenosa.
9. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1,5 x 10^9/L; plaquetas < 100 x 10^9/L ou hemoglobina (Hb) < 9,0 g/dl.
10. Função renal com comprometimento crônico, conforme indicado pela depuração de creatinina < 60 mL/min/1,73m2 ou para pacientes com mais de 65 anos sem albuminúria ou proteinúria, depuração de creatinina < 45 mL/min/1,73m2.
11. Função hepática inadequada (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x LSN ou bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN).
12. INR > 1,5 LSN.
13. Qualquer condição grave concomitante que torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que possa comprometer o cumprimento do protocolo, na opinião do investigador.
14. Ativa ou história de doença autoimune que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante, no julgamento do investigador.
15. História no último ano de doença cerebrovascular e/ou síndromes coronárias agudas ou subagudas, incluindo enfarte do miocárdio, angina de peito estável instável ou grave.
16. Insuficiência cardíaca (> Grau II, critérios da New York Heart Association (NYHA)).
17. Arritmias cardíacas clinicamente significativas ou que requerem medicação permanente.
18. FEVE <55% ou quaisquer outras anormalidades observadas durante as investigações basais de ECG e ecocardiograma que são consideradas clinicamente significativas pelo investigador. Pacientes com um prolongamento acentuado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de QTc> 470 milissegundos usando a fórmula de correção QT de Fredricia) são excluídos.
19. Hipertensão não controlada.
20. Aneurisma arterial conhecido com alto risco de ruptura.
21. Doença vascular periférica isquêmica (Grau IIb-IV de acordo com a classificação de Leriche-Fontaine)
22. Ansiedade ≥ CTCAE Grau 3.
23. Retinopatia diabética grave, como retinopatia não proliferativa grave e retinopatia proliferativa.
24. Trauma grave, incluindo cirurgia de grande porte (como cirurgia abdominal/cardíaca/torácica) dentro de 3 semanas após a administração do tratamento do estudo.
25. Tuberculose (TB) ativa ou latente conhecida.
26. Gravidez ou amamentação.
27. Necessidade de administração crônica de altas doses de corticosteróides ou outros medicamentos imunossupressores. Os indivíduos devem estar sem corticosteróides ou em dose estável ou decrescente ≤ 4 mg diários de dexametasona (ou equivalente) por 7 dias antes do início do tratamento. O uso limitado ou ocasional de corticosteróides para tratar ou prevenir reações adversas agudas não é considerado critério de exclusão.
28. Presença de infecções ativas e não controladas ou outras doenças graves concomitantes, que, na opinião do investigador, colocariam o paciente em risco indevido ou interfeririam no estudo.
29. Malignidades concomitantes, a menos que o paciente esteja livre da doença sem intervenção por pelo menos 2 anos.
30. Fatores de crescimento ou agentes imunomoduladores nos 7 dias anteriores à administração do tratamento do estudo.
31. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
32. Trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou outros eventos vasculares agudos em 6 meses.
33. Terapia anticoagulante com antagonistas P2Y12 (por exemplo, clopidogrel, ticagrelor) e antagonistas da vitamina K (por exemplo, fenprocumon, varfarina).
34. Requisito de uso simultâneo de outros tratamentos ou agentes anticâncer que não sejam a medicação do estudo.
35. Qualquer vacinação viva recente nas 4 semanas anteriores ao tratamento ou plano para receber vacinação viva durante o estudo.