En studie med L19TNF i kombination med Lomustine hos patienter med glioblastom vid progression eller recidiv (GLIOSTELLA)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, ålder ≥18.
2. Patienter med histologiskt bekräftat glioblastom per 2021 WHO-klassificeringsprogression enligt RANO-kriterier.
3. För opererade patienter ska den histologiska rapporten dokumentera återfall av glioblastom och en ny MRT kommer att behöva göras 3-5 veckor efter operationen (direkt innan studiebehandlingsstart). Studiebehandlingen måste påbörjas minst 4 veckor efter operationen.
4. MGMT-promotorstatus känd.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 %.
6. Dokumenterat negativt test för HIV-HBV-HCV. För HBV-serologi krävs bestämning av HbsAg och anti-HbcAg Ab. Hos patienter med serologi som dokumenterar tidigare exponering för HBV krävs negativt serum-HBV-DNA (HBV-DNA krävs inte för patienter med dokumenterad vaccinationsrapport). För HCV krävs HCV-RNA eller HCV-antikroppstest. Försökspersoner med ett positivt test för HCV-antikropp men ingen detektering av HCV-RNA som tyder på att ingen aktuell infektion är berättigade.

7. Kvinnliga patienter: kvinnliga patienter måste antingen dokumenteras som inte Women Of Childbearing Potential (WOCBP)* eller måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter påbörjad behandling.

   Dessutom måste WOCBP samtycka till att använda, från screeningen till 6 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering, högeffektiva preventivmetoder, enligt definitionen av "Rekommendationer för preventivmedel och graviditetstest i kliniska prövningar" utfärdat av chefen för läkemedelsmyndigheternas kliniska prövning Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html) och som inkluderar, till exempel, enbart progesteron eller kombinerad (östrogen- och progesteron-innehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning, intrauterina anordningar, intrauterina hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion eller vasektomerad partner.

8. Manliga patienter: Manliga försökspersoner som kan skaffa barn måste gå med på att använda två acceptabla preventivmedel under hela studien och fram till 6 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering (t.ex. kondom med spermiedödande gel). Dubbelbarriär preventivmedel krävs.
9. Personligt undertecknat och daterat informerat samtycke som anger att försökspersonen har informerats om alla relevanta aspekter av studien.

10. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

    • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som kvinnor som har upplevt menarche, inte är postmenopausala (12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak) och som inte är permanent steriliserade (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi ).

Exklusions kriterier:

1. Oförmåga att genomgå kontrastförstärkt MRT.
2. Anti-cancerbehandling med strålbehandling, kemoterapi, riktade terapier, immunterapi, hormoner, tumörbehandlande fält eller andra antitumörterapier inom 4 veckor före studiebehandlingsstart.
3. Försökspersoner som deltog i en läkemedels- eller enhetsstudie inom 4 veckor före studiebehandlingsstart.
4. Grad ≥ 4 myelotoxicitet med tidigare behandling av alkyleringsmedel (t.ex. TMZ, CCNU).
5. Tidigare behandling med Bevacizumab.
6. Tidigare behandling med L19TNF.
7. Tidigare behandling i PH-L19TNFCCNU-02/20-studien.
8. Känd historia av allergi mot TNF, något hjälpämne i studiemedicinen eller andra intravenöst administrerade humana proteiner/peptider/antikroppar.
9. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 x 10^9/L; trombocyter < 100 x 10^9/L eller hemoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
10. Kroniskt nedsatt njurfunktion som indikeras av kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m2 eller för patienter äldre än 65 år utan albuminuri eller proteinuri, kreatininclearance < 45 ml/min/1,73 m2.
11. Otillräcklig leverfunktion (ALT, ASAT, ALP ≥ 2,5 x ULN eller totalt bilirubin ≥ 1,5 x ULN).
12. INR > 1,5 ULN.
13. Alla allvarliga samtidiga tillstånd som gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som kan äventyra efterlevnaden av protokollet, enligt utredarens uppfattning.
14. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel, enligt utredarens bedömning.
15. Historik under det senaste året av cerebrovaskulär sjukdom och/eller akuta eller subakuta kranskärlssyndrom inklusive hjärtinfarkt, instabil eller svår stabil angina pectoris.
16. Hjärtinsufficiens (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) kriterier).
17. Kliniskt signifikanta hjärtarytmier eller som kräver permanent medicinering.
18. LVEF <55 % eller andra abnormiteter som observerats under undersökningar av EKG och ekokardiogram vid baslinje som anses vara kliniskt signifikanta av utredaren. Patienter med en markant förlängning av QT/QTc-intervallet (t.ex. upprepad demonstration av QTc >470 millisekunder med hjälp av Fredricias QT-korrigeringsformel) exkluderas.
19. Okontrollerad hypertoni.
20. Känd arteriell aneurism med hög risk för bristning.
21. Ischemisk perifer kärlsjukdom (Grad IIb-IV enligt Leriche-Fontaine-klassificering)
22. Ångest ≥ CTCAE Grad 3.
23. Svår diabetisk retinopati såsom svår icke-proliferativ retinopati och proliferativ retinopati.
24. Större trauma inklusive större operationer (såsom buk-/hjärt-/thoraxkirurgi) inom 3 veckor efter administrering av studiebehandlingen.
25. Känd aktiv eller latent tuberkulos (TB).
26. Graviditet eller amning.
27. Krav på kronisk administrering av högdos kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel. Försökspersonerna måste antingen ha varit av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos ≤ 4 mg dagligen av dexametason (eller motsvarande) i 7 dagar före behandlingsstart. Begränsad eller tillfällig användning av kortikosteroider för att behandla eller förebygga akuta biverkningar anses inte vara ett uteslutningskriterium.
28. Förekomst av aktiva och okontrollerade infektioner eller annan allvarlig samtidig sjukdom, som enligt utredarens uppfattning skulle utsätta patienten för en otillbörlig risk eller störa studien.
29. Samtidiga maligniteter om inte patienten varit sjukdomsfri utan ingrepp i minst 2 år.
30. Tillväxtfaktorer eller immunmodulerande medel inom 7 dagar före administrering av studiebehandling.
31. Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
32. Djup ventrombos, lungemboli eller andra akuta vaskulära händelser inom 6 månader.
33. Antikoagulationsbehandling med P2Y12-antagonister (t.ex. klopidogrel, ticagrelor) och vitamin K-antagonister (t.ex. fenprokumon, warfarin).
34. Krav på samtidig användning av andra anticancerbehandlingar eller andra medel än studiemedicin.
35. Alla nyligen genomförda levande vaccinationer inom 4 veckor före behandling eller planerar att få levande vaccination under studien.