Studie s L19TNF v kombinaci s lomustinem u pacientů s glioblastomem při progresi nebo recidivě (GLIOSTELLA)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk ≥18.
2. Pacienti s histologicky potvrzeným glioblastomem podle progrese klasifikace WHO 2021 podle kritérií RANO.
3. U operovaných pacientů musí histologická zpráva dokumentovat recidivu glioblastomu a nové MRI bude nutné provést 3–5 týdnů po operaci (přímo před zahájením studijní léčby). Studovaná léčba bude muset začít minimálně 4 týdny po operaci.
4. Stav promotoru MGMT je znám.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 %.
6. Zdokumentovaný negativní test na HIV-HBV-HCV. Pro sérologii HBV je nutné stanovení HbsAg a anti-HbcAg Ab. U pacientů se sérologií dokumentující předchozí expozici HBV je vyžadována negativní sérová HBV-DNA (HBV-DNA není vyžadována u pacientů s doloženou zprávou o očkování). Pro HCV je vyžadován test HCV-RNA nebo HCV protilátek. Subjekty s pozitivním testem na HCV protilátku, ale bez detekce HCV-RNA indikující žádnou aktuální infekci, jsou způsobilé.

7. Pacientky: pacientky musí být buď zdokumentované, že nejsou ženy v plodném věku (WOCBP)* nebo musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od zahájení léčby.

   Kromě toho musí WOCBP souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce od screeningu do 6 měsíců po posledním podání studovaného léku, jak je definováno v „Doporučení pro antikoncepci a těhotenské testování v klinických studiích“ vydaných klinickým hodnocením vedoucích lékařských agentur Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html) a které zahrnují například pouze progesteron nebo kombinovanou (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace, nitroděložní tělíska, intrauterinní systémy uvolňující hormony, bilaterální tubární okluzi nebo vasektomii partnera.

8. Pacienti mužského pohlaví: subjekty mužského pohlaví schopné zplodit děti musí souhlasit s používáním dvou přijatelných metod antikoncepce v průběhu studie a do 6 měsíců po posledním podání studijního léku (např. kondom se spermicidním gelem). Je nutná dvoubariérová antikoncepce.
9. Osobně podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt byl informován o všech příslušných aspektech studie.

10. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

    • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako ženy, které prodělaly menarche, nejsou postmenopauzální (12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny) a nejsou trvale sterilizovány (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie ).

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost podstoupit MRI s kontrastem.
2. Protinádorová léčba radiační terapií, chemoterapií, cílenými terapiemi, imunoterapií, hormony, nádorovými léčebnými poli nebo jinými protinádorovými terapiemi během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
3. Subjekty, které se zúčastnily studie zkoumaného léku nebo zařízení během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
4. Myelotoxicita stupně ≥ 4 při předchozí léčbě alkylačními činidly (např. TMZ, CCNU).
5. Předchozí léčba bevacizumabem.
6. Předchozí léčba L19TNF.
7. Předchozí léčba ve studii PH-L19TNFCCNU-02/20.
8. Známá anamnéza alergie na TNF, jakoukoli pomocnou látku ve studovaném léčivu nebo jakékoli jiné intravenózně podávané lidské proteiny/peptidy/protilátky.
9. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 10^9/l; krevní destičky < 100 x 10^9/l nebo hemoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
10. Chronicky poškozená funkce ledvin indikovaná clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 nebo u pacientů starších 65 let bez albuminurie nebo proteinurie, clearance kreatininu < 45 ml/min/1,73 m2.
11. Nedostatečná funkce jater (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x ULN nebo celkový bilirubin ≥ 1,5 x ULN).
12. INR > 1,5 ULN.
13. Jakýkoli závažný doprovodný stav, kvůli kterému je pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by mohl podle názoru zkoušejícího ohrozit dodržování protokolu.
14. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky, podle úsudku zkoušejícího.
15. Anamnéza v posledním roce cerebrovaskulárního onemocnění a/nebo akutních nebo subakutních koronárních syndromů včetně infarktu myokardu, nestabilní nebo těžké stabilní anginy pectoris.
16. Srdeční nedostatečnost (> stupeň II, kritéria New York Heart Association (NYHA)).
17. Klinicky významné srdeční arytmie nebo vyžadující trvalou medikaci.
18. LVEF < 55 % nebo jakékoli jiné abnormality pozorované během základního EKG a echokardiogramu, které zkoušející považuje za klinicky významné. Pacienti s výrazným prodloužením QT/QTc intervalu (např. opakovaná demonstrace QTc > 470 milisekund pomocí Fredriciaova vzorce pro korekci QT) jsou vyloučeni.
19. Nekontrolovaná hypertenze.
20. Známý arteriální aneurismus s vysokým rizikem ruptury.
21. Ischemická choroba periferních cév (stupeň IIb-IV podle klasifikace Leriche-Fontaine)
22. Úzkost ≥ CTCAE stupeň 3.
23. Těžká diabetická retinopatie, jako je těžká neproliferativní retinopatie a proliferativní retinopatie.
24. Závažné trauma včetně velkého chirurgického zákroku (jako je břišní/kardiální/hrudní chirurgie) do 3 týdnů po podání studijní léčby.
25. Známá aktivní nebo latentní tuberkulóza (TBC).
26. Těhotenství nebo kojení.
27. Požadavek chronického podávání vysokých dávek kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv. Subjekty musely být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce ≤ 4 mg denně dexamethasonu (nebo ekvivalentu) po dobu 7 dnů před zahájením léčby. Omezené nebo příležitostné použití kortikosteroidů k ​​léčbě nebo prevenci akutních nežádoucích reakcí se nepovažuje za vylučovací kritérium.
28. Přítomnost aktivních a nekontrolovaných infekcí nebo jiného závažného souběžného onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího vystavilo pacienta nepřiměřenému riziku nebo narušilo studii.
29. Souběžné malignity, pokud pacient nebyl po dobu alespoň 2 let bez intervence.
30. Růstové faktory nebo imunomodulační látky během 7 dnů před podáním studijní léčby.
31. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
32. Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jiné akutní cévní příhody do 6 měsíců.
33. Antikoagulační léčba antagonisty P2Y12 (např. klopidogrel, tikagrelor) a antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon, warfarin).
34. Požadavek souběžného užívání jiných protirakovinných léčebných postupů nebo látek jiných než studijní medikace.
35. Jakákoli nedávná živá vakcinace během 4 týdnů před léčbou nebo plánovaná živá vakcinace během studie.