Uno studio con L19TNF in combinazione con lomustina in pazienti con glioblastoma in progressione o recidiva (GLIOSTELLA)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, età ≥ 18 anni.
2. Pazienti con glioblastoma confermato istologicamente secondo la progressione della classificazione OMS 2021 secondo i criteri RANO.
3. Per i pazienti operati, il referto istologico deve documentare la recidiva di glioblastoma e sarà necessario eseguire una nuova risonanza magnetica 3-5 settimane dopo l'intervento chirurgico (direttamente prima dell'inizio del trattamento in studio). Il trattamento in studio dovrà iniziare almeno 4 settimane dopo l’intervento chirurgico.
4. Stato del promotore MGMT noto.
5. Stato prestazionale Karnofsky (KPS) ≥ 60%.
6. Test negativo documentato per HIV-HBV-HCV. Per la sierologia dell'HBV è necessaria la determinazione dell'HbsAg e degli anticorpi anti-HbcAg. Nei pazienti con sierologia che documenta una precedente esposizione all'HBV, è richiesto l'HBV-DNA sierico negativo (l'HBV-DNA non è richiesto per i pazienti con rapporto di vaccinazione documentato). Per l'HCV è richiesto il test dell'HCV-RNA o degli anticorpi HCV. Sono idonei i soggetti con un test positivo per gli anticorpi dell'HCV ma senza rilevamento di HCV-RNA che indica l'assenza di infezione in corso.

7. Pazienti di sesso femminile: le pazienti di sesso femminile devono essere documentate come non potenzialmente fertili (WOCBP)* o devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.

   Inoltre, le WOCBP devono accettare di utilizzare, dallo screening fino a 6 mesi successivi all'ultima somministrazione del farmaco in studio, metodi contraccettivi altamente efficaci, come definiti dalle "Raccomandazioni per la contraccezione e i test di gravidanza negli studi clinici" emesse dal Responsabile della sperimentazione clinica delle agenzie dei medicinali Gruppo di Facilitazione (www.hma.eu/ctfg.html) e che includono, ad esempio, la contraccezione ormonale a base di solo progesterone o combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivi intrauterini, sistemi intrauterini di rilascio di ormoni, occlusione tubarica bilaterale o partner vasectomizzato.

8. Pazienti di sesso maschile: i soggetti di sesso maschile in grado di generare figli devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi accettabili durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio (ad es. preservativo con gel spermicida). È necessaria la contraccezione a doppia barriera.
9. Documento di consenso informato firmato e datato personalmente indicante che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.

10. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

    • Le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca, non sono in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) e non sono sterilizzate in modo permanente (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale). ).

Criteri di esclusione:

1. Impossibilità di sottoporsi a RM con mezzo di contrasto.
2. Trattamento antitumorale con radioterapia, chemioterapia, terapie mirate, immunoterapia, ormoni, trattamenti antitumorali o altre terapie antitumorali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
3. Soggetti che hanno partecipato a uno studio sperimentale su farmaci o dispositivi nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
4. Mielotossicità di grado ≥ 4 con precedente trattamento con agenti alchilanti (ad es. TMZ, CCNU).
5. Precedente trattamento con Bevacizumab.
6. Precedente trattamento con L19TNF.
7. Trattamento precedente nello studio PH-L19TNFCCNU-02/20.
8. Anamnesi nota di allergia al TNF, a qualsiasi eccipiente nel farmaco in studio o a qualsiasi altra proteina/peptide/anticorpo umano somministrato per via endovenosa.
9. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 10^9/L; piastrine < 100 x 10^9/L o emoglobina (Hb) < 9,0 g/dl.
10. Funzionalità renale cronicamente compromessa, come indicato dalla clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m2 o per i pazienti di età superiore a 65 anni senza albuminuria o proteinuria, clearance della creatinina < 45 ml/min/1,73 m2.
11. Funzionalità epatica inadeguata (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN).
12. INR > 1,5 LULN.
13. Qualsiasi grave condizione concomitante che renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbe mettere a repentaglio il rispetto del protocollo, a giudizio dello sperimentatore.
14. Malattia autoimmune attiva o pregressa che potrebbe peggiorare durante la somministrazione di un agente immunostimolante, a giudizio dello sperimentatore.
15. Anamnesi nell'ultimo anno di malattia cerebrovascolare e/o sindromi coronariche acute o subacute incluso infarto del miocardio, angina pectoris instabile o stabile grave.
16. Insufficienza cardiaca (> Grado II, criteri della New York Heart Association (NYHA)).
17. Aritmie cardiache clinicamente significative o che richiedono farmaci permanenti.
18. LVEF <55% o qualsiasi altra anomalia osservata durante l'ECG basale e le indagini sull'ecocardiogramma considerate clinicamente significative dallo sperimentatore. Sono esclusi i pazienti con un marcato prolungamento dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, dimostrazione ripetuta di QTc >470 millisecondi utilizzando la formula di correzione QT di Fredricia).
19. Ipertensione incontrollata.
20. Aneurisma arterioso noto ad alto rischio di rottura.
21. Malattia vascolare periferica ischemica (grado IIb-IV secondo la classificazione di Leriche-Fontaine)
22. Ansia ≥ Grado 3 CTCAE.
23. Retinopatia diabetica grave come retinopatia non proliferativa grave e retinopatia proliferativa.
24. Trauma maggiore incluso intervento chirurgico maggiore (come chirurgia addominale/cardiaca/toracica) entro 3 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.
25. Tubercolosi (TBC) attiva o latente nota.
26. Gravidanza o allattamento.
27. Necessità di somministrazione cronica di corticosteroidi ad alte dosi o altri farmaci immunosoppressori. I soggetti dovevano non assumere corticosteroidi o assumere una dose stabile o decrescente ≤ 4 mg al giorno di desametasone (o equivalente) per 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. L’uso limitato o occasionale di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni avverse acute non è considerato un criterio di esclusione.
28. Presenza di infezioni attive e incontrollate o di altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbero il paziente a rischi eccessivi o interferirebbero con lo studio.
29. Tumori maligni concomitanti a meno che il paziente non sia libero da malattia senza intervento da almeno 2 anni.
30. Fattori di crescita o agenti immunomodulatori nei 7 giorni precedenti la somministrazione del trattamento in studio.
31. Ferita grave, che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
32. Trombosi venosa profonda, embolia polmonare o altri eventi vascolari acuti entro 6 mesi.
33. Terapia anticoagulante con antagonisti P2Y12 (ad esempio clopidogrel, ticagrelor) e antagonisti della vitamina K (ad esempio fenprocumone, warfarin).
34. Requisito di uso concomitante di altri trattamenti o agenti antitumorali diversi dai farmaci in studio.
35. Qualsiasi vaccinazione viva recente nelle 4 settimane precedenti il ​​trattamento o piano di ricevere vaccinazione viva durante lo studio.