Un estudio con L19TNF en combinación con lomustina en pacientes con glioblastoma en progresión o recurrencia (GLIOSTELLA)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad ≥18.
2. Pacientes con glioblastoma confirmado histológicamente según la progresión de la clasificación de la OMS de 2021 según los criterios RANO.
3. Para los pacientes operados, el informe histológico debe documentar la recurrencia del glioblastoma y será necesario realizar una nueva resonancia magnética entre 3 y 5 semanas después de la cirugía (directamente antes de comenzar el tratamiento del estudio). El tratamiento del estudio deberá comenzar como mínimo 4 semanas después de la cirugía.
4. Se conoce el estatus de promotor de MGMT.
5. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60%.
6. Prueba negativa documentada para VIH-VHB-VHC. Para la serología del VHB se requiere la determinación de HbsAg y Ab anti-HbcAg. En pacientes con serología que documente exposición previa al VHB, se requiere ADN-VHB en suero negativo (no se requiere ADN-VHB para pacientes con informe de vacunación documentado). Para el VHC, se requiere una prueba de ARN del VHC o de anticuerpos del VHC. Son elegibles los sujetos con una prueba positiva para anticuerpos contra el VHC pero sin detección de ARN-VHC que indique que no hay infección actual.

7. Pacientes femeninas: las pacientes femeninas no deben ser mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés)* documentadas o deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.

   Además, WOCBP debe aceptar utilizar, desde el examen hasta los 6 meses siguientes a la última administración del fármaco del estudio, métodos anticonceptivos altamente eficaces, según lo definido por las "Recomendaciones para la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" emitidas por el Jefe de Ensayos Clínicos de las Agencias de Medicina. Grupo de Facilitación (www.hma.eu/ctfg.html) y que incluyen, por ejemplo, anticonceptivos hormonales de progesterona sola o combinados (que contienen estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, oclusión tubárica bilateral o pareja vasectomizada.

8. Pacientes masculinos: los sujetos masculinos capaces de engendrar hijos deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio y hasta 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio (p. ej. condón con gel espermicida). Se requiere anticoncepción de doble barrera.
9. Documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el sujeto ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.

10. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, plan de tratamiento, pruebas de laboratorio y demás procedimientos del estudio.

    • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) se definen como mujeres que han experimentado la menarquia, no son posmenopáusicas (12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa) y no están esterilizadas permanentemente (por ejemplo, oclusión tubárica, histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral). ).

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para someterse a una resonancia magnética con contraste.
2. Tratamiento anticancerígeno con radioterapia, quimioterapia, terapias dirigidas, inmunoterapia, hormonas, campos de tratamiento de tumores u otras terapias antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
3. Sujetos que participaron en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
4. Mielotoxicidad de grado ≥ 4 con tratamiento previo con agentes alquilantes (p. ej., TMZ, CCNU).
5. Tratamiento previo con Bevacizumab.
6. Tratamiento previo con L19TNF.
7. Tratamiento previo en el estudio PH-L19TNFCCNU-02/20.
8. Historia conocida de alergia al TNF, cualquier excipiente del medicamento del estudio o cualquier otra proteína/péptido/anticuerpo humano administrado por vía intravenosa.
9. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5 x 10^9/l; plaquetas <100 x 10^9/L o hemoglobina (Hb) <9,0 g/dl.
10. Función renal con insuficiencia crónica indicada por un aclaramiento de creatinina <60 ml/min/1,73 m2 o para pacientes mayores de 65 años sin albuminuria ni proteinuria, aclaramiento de creatinina < 45 ml/min/1,73 m2.
11. Función hepática inadecuada (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x LSN o bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN).
12. INR > 1,5 LSN.
13. Cualquier condición concomitante grave que haga indeseable que el paciente participe en el estudio o que pueda poner en riesgo el cumplimiento del protocolo, a juicio del investigador.
14. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes que podrían empeorar al recibir un agente inmunoestimulante, a juicio del investigador.
15. Antecedentes en el último año de enfermedad cerebrovascular y/o síndromes coronarios agudos o subagudos, incluido infarto de miocardio, angina de pecho estable inestable o grave.
16. Insuficiencia cardíaca (> Grado II, criterios de la New York Heart Association (NYHA)).
17. Arritmias cardíacas clínicamente significativas o que requieran medicación permanente.
18. FEVI <55% o cualquier otra anomalía observada durante las investigaciones de ECG y ecocardiograma basales que el investigador considere clínicamente significativas. Se excluyen los pacientes con una marcada prolongación del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de QTc >470 milisegundos usando la fórmula de corrección QT de Fredricia).
19. Hipertensión no controlada.
20. Aneurisma arterial conocido con alto riesgo de rotura.
21. Enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV según clasificación de Leriche-Fontaine)
22. Ansiedad ≥ CTCAE Grado 3.
23. Retinopatía diabética grave, como la retinopatía no proliferativa grave y la retinopatía proliferativa.
24. Traumatismo mayor, incluida la cirugía mayor (como cirugía abdominal/cardíaca/torácica) dentro de las 3 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
25. Tuberculosis (TB) activa o latente conocida.
26. Embarazo o lactancia.
27. Requisito de administración crónica de corticosteroides en dosis altas u otros fármacos inmunosupresores. Los sujetos deben haber estado sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente ≤ 4 mg diarios de dexametasona (o equivalente) durante 7 días antes del inicio del tratamiento. El uso limitado u ocasional de corticosteroides para tratar o prevenir reacciones adversas agudas no se considera un criterio de exclusión.
28. Presencia de infecciones activas y no controladas u otra enfermedad concurrente grave que, a juicio del investigador, pondría al paciente en riesgo indebido o interferiría con el estudio.
29. Neoplasias malignas concurrentes a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad sin intervención durante al menos 2 años.
30. Factores de crecimiento o agentes inmunomoduladores dentro de los 7 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio.
31. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
32. Trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otros eventos vasculares agudos dentro de los 6 meses.
33. Terapia de anticoagulación con antagonistas de P2Y12 (p. ej., clopidogrel, ticagrelor) y antagonistas de la vitamina K (p. ej., fenprocumón, warfarina).
34. Requisito de uso simultáneo de otros tratamientos o agentes anticancerígenos distintos de la medicación del estudio.
35. Cualquier vacuna viva reciente dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento o plan para recibir vacunación viva durante el estudio.