L19TNF 联合洛莫司汀治疗进展或复发胶质母细胞瘤患者的研究 (GLIOSTELLA)

纳入标准：

1. 男女不限，年龄≥18岁。
2. 根据 RANO 标准，按照 2021 年 WHO 分类进展，经组织学证实的胶质母细胞瘤患者。
3. 对于手术患者，组织学报告必须记录胶质母细胞瘤复发，并且需要在手术后 3-5 周（研究治疗开始前）进行新的 MRI。 研究治疗需要在手术后至少 4 周开始。
4. MGMT 启动子状态已知。
5. 卡诺夫斯基性能状态 (KPS) ≥ 60%。
6. HIV-HBV-HCV 检测呈阴性记录。 对于 HBV 血清学检查，需要测定 HbsAg 和抗 HbcAg Ab。 对于血清学记录先前接触过 HBV 的患者，需要血清 HBV-DNA 呈阴性（有疫苗接种记录的患者不需要 HBV-DNA）。 对于HCV，需要进行HCV-RNA或HCV抗体检测。 HCV 抗体检测呈阳性但未检测到 HCV-RNA 表明当前没有感染的受试者符合资格。

7. 女性患者：女性患者必须记录为非生育潜力女性 (WOCBP)*，或者必须在开始治疗后 14 天内妊娠测试呈阴性。

   此外，WOCBP 必须同意从筛选到最后一次研究药物给药后 6 个月内使用高效避孕方法，如医学机构临床试验负责人发布的“临床试验中避孕和妊娠检测的建议”所定义。促进小组 (www.hma.eu/ctfg.html) 其中包括，例如，与抑制排卵相关的纯黄体酮或联合（含雌激素和黄体酮）激素避孕、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞或输精管切除伴侣。

8. 男性患者：能够生育孩子的男性受试者必须同意在整个研究过程中使用两种可接受的避孕方法，直到最后一次研究药物给药后 6 个月（例如，服用避孕药）。 带杀精凝胶的避孕套）。 需要双重屏障避孕。
9. 亲自签署并注明日期的知情同意文件，表明受试者已被告知研究的所有相关方面。

10. 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。

    • 有生育潜力的女性 (WOCBP) 被定义为经历过初潮、未绝经（12 个月无月经且无其他医疗原因）且未永久绝育（例如输卵管阻塞、子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）的女性）。

排除标准：

1. 无法接受对比增强 MRI。
2. 研究治疗开始前4周内接受过放射治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、激素、肿瘤治疗领域或其他抗肿瘤疗法的抗癌治疗。
3. 在研究治疗开始前 4 周内参加过试验性药物或器械研究的受试者。
4. 既往接受烷化剂（例如 TMZ、CCNU）治疗后出现 ≥ 4 级骨髓毒性。
5. 既往接受过贝伐珠单抗治疗。
6. 之前接受过 L19TNF 治疗。
7. PH-L19TNFCCNU-02/20 研究中先前的治疗。
8. 已知对 TNF、研究药物中的任何赋形剂或任何其他静脉注射的人类蛋白质/肽/抗体过敏史。
9. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) < 1.5 x 10^9/L；血小板 < 100 x 10^9/L 或血红蛋白 (Hb) < 9.0 g/dl。
10. 肌酐清除率 < 60 mL/min/1.73m2 表明肾功能慢性受损 或对于年龄大于 65 岁且无蛋白尿或蛋白尿的患者，肌酐清除率 < 45 mL/min/1.73m2。
11. 肝功能不足（ALT、AST、ALP ≥ 2.5 x ULN 或总胆红素≥ 1.5 x ULN）。
12. INR > 1.5 ULN。
13. 研究者认为，任何严重的伴随病症使患者不适合参加研究或可能危及对方案的遵守。
14. 根据研究者的判断，患有自身免疫性疾病或有病史，在接受免疫刺激剂时可能会恶化。
15. 去年有脑血管疾病和/或急性或亚急性冠脉综合征病史，包括心肌梗塞、不稳定或严重稳定型心绞痛。
16. 心功能不全（> 纽约心脏协会 (NYHA) 标准 II 级）。
17. 临床上显着的心律失常或需要永久性药物治疗。
18. LVEF <55% 或在基线心电图和超声心动图检查期间观察到的任何其他异常，被研究者认为具有临床意义。 QT/QTc 间期显着延长的患者（例如，使用 Fredricia 的 QT 校正公式重复证明 QTc >470 毫秒）被排除在外。
19. 未控制的高血压。
20. 已知动脉瘤破裂的风险很高。
21. 缺血性周围血管疾病（根据 Leriche-Fontaine 分级 IIb-IV 级）
22. 焦虑≥CTCAE 3级。
23. 严重的糖尿病性视网膜病变，例如严重的非增殖性视网膜病变和增殖性视网膜病变。
24. 接受研究治疗后 3 周内发生重大创伤，包括重大手术（例如腹部/心脏/胸部手术）。
25. 已知的活动性或潜伏性结核病 (TB)。
26. 怀孕或哺乳。
27. 需要长期服用大剂量皮质类固醇或其他免疫抑制药物。 在开始治疗前 7 天，受试者必须停止使用皮质类固醇，或稳定或减少剂量 ≤ 4 mg 每日地塞米松（或同等剂量）。 有限或偶尔使用皮质类固醇来治疗或预防急性不良反应不被视为排除标准。
28. 存在活动性和不受控制的感染或其他严重并发疾病，研究者认为这将使患者面临过度风险或干扰研究。
29. 并发恶性肿瘤，除非患者在没有干预的情况下至少 2 年没有患病。
30. 给予研究治疗前 7 天内使用生长因子或免疫调节剂。
31. 严重的、不愈合的伤口、溃疡或骨折。
32. 6个月内发生深静脉血栓、肺栓塞或其他急性血管事件。
33. 使用 P2Y12 拮抗剂（例如氯吡格雷、替格瑞洛）和维生素 K 拮抗剂（例如苯丙香豆素、华法林）进行抗凝治疗。
34. 需要同时使用研究药物以外的其他抗癌治疗或药物。
35. 治疗前 4 周内最近进行的任何活疫苗接种或计划在研究期间接受活疫苗接种。