Effet bioénergétique de la pioglitazone dans le CLD-PH
Effet de la pioglitazone sur le métabolisme mitochondrial dans l'hypertension pulmonaire due à une maladie pulmonaire chronique
Le but de cet essai clinique est d'en apprendre davantage sur l'innocuité et l'efficacité de la pioglitazone chez les personnes souffrant d'hypertension pulmonaire (PH) due à une maladie pulmonaire chronique (CLD). La principale question à laquelle elle vise à répondre est la suivante :
• Si la pioglitazone affecte l'utilisation de l'oxygène mitochondrial chez les patients atteints d'HTP due à une CLD.
Les participants seront invités à prendre de la pioglitazone ou un placebo une fois par jour pendant 28 jours suivis d'une période de sevrage de 2 semaines suivie de 28 jours de l'autre médicament à l'étude (participants randomisés pour recevoir un placebo suivi de pioglitazone ou de pioglitazone suivi d'un placebo).
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'hypertension pulmonaire (PH) est un état de pression élevée et chronique dans la circulation pulmonaire. L'HTP a plusieurs causes possibles, classées cliniquement en 5 groupes distincts selon le système de classification du Symposium mondial sur l'HTP. L'HTP est courante chez les adultes, avec une prévalence croissante avec l'âge, et est associée à une charge de symptômes et à une mortalité importantes. Aux États-Unis, environ 1,5 million d'adultes américains souffrent d'HTP, dont 5 à 10 % des personnes de plus de 65 ans.
Des anomalies métaboliques ont récemment été mises en évidence comme contribuant à la pathogenèse, à la gravité et à l'issue de l'HTP. Dans les études précliniques, il a été démontré qu'une réduction du métabolisme mitochondrial (phosphorylation oxydative) et le recours à des voies métaboliques alternatives (glycolyse) favorisaient le remodelage vasculaire pulmonaire et l'HTP. Une enquête mécanistique a montré qu'une activité réduite de PPARγ dans les cellules vasculaires pulmonaires est nécessaire et suffisante pour provoquer une prolifération cellulaire et un dysfonctionnement suivis d'une PH, qui peuvent tous être inversés par les pharmacothérapies disponibles conçues pour activer PPARγ.
Des changements métaboliques ont été démontrés dans 1) les vaisseaux pulmonaires de plusieurs modèles animaux d'HTP et 2) les humains atteints d'HTAP 3) le ventricule droit d'humains atteints d'HTAP, 4) le muscle squelettique d'humains atteints d'HTAP, 5) les plaquettes circulantes d'humains atteints d'HTAP et d'HTP dues à une maladie cardiaque gauche. Aucun essai clinique de thérapies activant PPARγ n’a encore été mené chez des patients atteints d’HTP, mais les experts dans le domaine considèrent qu’il s’agit d’une approche thérapeutique très prometteuse.
Dans cet essai, les enquêteurs étudieront les effets métaboliques mitochondriaux (« bioénergétique ») de la pioglitazone, un médicament disponible de la classe des médicaments thiazolidinedione (TZD) qui activent PPARγ. Ce médicament est approuvé par la FDA pour le traitement du diabète sucré (DM) de type II. La pioglitazone a été étudiée chez des personnes non diabétiques présentant diverses autres conditions démontrant son innocuité.
L'équipe d'étude évaluera le métabolisme énergétique cellulaire grâce à un test sophistiqué de bioénergétique. Les enquêteurs et d'autres ont montré que la bioénergétique peut être mesurée dans des plaquettes isolées obtenues à partir d'un prélèvement de sang périphérique chez des patients atteints d'HTP et d'autres maladies. En outre, d’autres ont montré que dans l’HTAP, la bioénergétique plaquettaire est en corrélation avec les changements métaboliques connus liés à la maladie dans les vaisseaux sanguins pulmonaires. Dans cette étude, l'équipe évaluera l'effet de la pioglitazone sur les paramètres bioénergétiques des plaquettes isolées d'échantillons de sang total.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Aaron Trammell, MD, MSc
- Numéro de téléphone: 404-712-8204
- E-mail: awtramm@emory.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Jane Gillespie, RN
- Numéro de téléphone: 404-712-8204
- E-mail: jegille@emory.edu
Lieux d'étude
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Georgia
-
Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Recrutement
- Emory Healthcare System
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Contact:
- Jane Gillespie, RN
- Numéro de téléphone: 404-712-8204
- E-mail: jegille@emory.edu
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Chercheur principal:
- Aaron W Trammell, MD, MSc
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé signé et daté
- Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures de l'étude pendant la durée de l'étude
- Confirmé avoir une hypertension pulmonaire (PH) due à une maladie pulmonaire chronique lors du dépistage ; Le diagnostic doit être confirmé par un cathétérisme cardiaque droit. Le cathétérisme cardiaque droit doit avoir lieu dans l'année suivant le dépistage.
- Capacité à prendre des médicaments par voie orale et être prêt à adhérer au schéma d'intervention de l'étude
- Pour les femmes en âge de procréer : accord pour utiliser une contraception hautement efficace pendant la participation à l'étude et pendant 4 semaines supplémentaires après la fin de la participation à l'étude.
- Pour les hommes en âge de procréer : utilisation de préservatifs ou d’autres méthodes pour assurer une contraception efficace avec un partenaire
- Accord pour adhérer aux considérations liées au mode de vie (ci-dessous) tout au long de la durée de l'étude o Au cours de cette étude, les participants sont invités à arriver à la clinique pour des visites d'étude à jeun. Plus précisément, les participants doivent s'abstenir de tout apport calorique pendant 6 heures avant l'arrivée pour la visite d'étude.
Critère d'exclusion:
- Diabète sucré (type 1 ou type 2), présent au cours de l'année précédente
- Antécédents personnels d'hypoglycémie symptomatique dans les 90 jours précédant l'inscription
- Utilisation personnelle ambulatoire de pioglitazone, de rosiglitazone, de metformine, d'insuline ou d'autres médicaments pour l'indication du diabète dans les 90 jours précédant l'inscription
- Symptômes de classe III ou IV de la New York Heart Association dus à une insuffisance cardiaque au moment de l'inscription
- Antécédents de cancer de la vessie antérieur ou actif
- Thrombocytopénie (diagnostic ou numération plaquettaire connue ≤ 120) dans les 90 jours précédant l'inscription
- Numération plaquettaire ≤ 120 lors du dépistage ou le jour de l'inscription, hypertension due à une maladie pulmonaire chronique
- Fibrose kystique
- Grossesse ou allaitement
- Consommation actuelle de tabac
- Réaction allergique connue aux composants du médicament à l'étude (pioglitazone)
- Traitement avec un autre médicament expérimental dans les 30 jours
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Pioglitazone, puis Placebo
Les participants recevront d'abord un comprimé de 30 mg de pioglitazone une fois par jour pendant 28 jours.
Après une période de sevrage de 14 jours, ils recevront ensuite un comprimé Placebo (correspondant au comprimé de Pioglitazone 30 mg) une fois par jour pendant 28 jours.
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Les participants à l'étude prendront 30 mg de Pioglitazone PO par jour
Autres noms:
Les participants à l'étude prendront quotidiennement un placebo PO
Des laboratoires seront effectués pour l'urine HCG, la formule sanguine complète (CBC), le panel de chimie, les lipides à jeun, l'insuline, le glucose et l'analyse bioénergétique (plaquettes).
Autres noms:
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Expérimental: Placebo, puis pioglitazone
Les participants recevront d'abord un placebo pendant 28 jours.
Après une période de sevrage de 14 jours, ils recevront ensuite un comprimé de pioglitazone à 30 mg une fois par jour pendant 28 jours.
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Les participants à l'étude prendront 30 mg de Pioglitazone PO par jour
Autres noms:
Les participants à l'étude prendront quotidiennement un placebo PO
Des laboratoires seront effectués pour l'urine HCG, la formule sanguine complète (CBC), le panel de chimie, les lipides à jeun, l'insuline, le glucose et l'analyse bioénergétique (plaquettes).
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification des paramètres du métabolisme mitochondrial : capacité respiratoire disponible
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Le métabolisme mitochondrial est mesuré à l’aide d’un protocole de recherche utilisant le bioanalyseur de flux extracellulaire Agilent Seahorse. Les protocoles standard de test Seahorse ont été adaptés pour être utilisés avec des plaquettes humaines. La capacité respiratoire de réserve (SRC) est calculée par (respiration maximale) - (respiration basale) lors du test d'effort mitochondrial. La valeur est indiquée en pmol/min. |
Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Modification des paramètres du métabolisme mitochondrial : respiration maximale
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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La respiration maximale est calculée par : (cyanure post-carbonyle 4-(trifluorométhoxy)phénylhydrazone (FCCP) - (respiration non mitochondriale) pendant le test de stress mitochondrial.
La valeur est indiquée en pmol/min.
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Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Modification des paramètres du métabolisme mitochondrial : respiration basale
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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La respiration basale est calculée par (Baseline) - (respiration non mitochondriale) ) pendant le test de stress mitochondrial.
La valeur est indiquée en pmol/min.
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Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants souffrant d'œdème des jambes
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Les participants signalant un œdème (> 2) seront capturés.
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Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Changement des niveaux de BNP
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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La modification du peptide natriurétique cérébral par rapport à la ligne de base sera calculée.
L'unité est pg/ml
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Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Nombre d'incidences d'hypoglycémie
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Les participants présentant des symptômes d'hypoglycémie seront identifiés et signalés.
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Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Changement de distance de marche de six minutes (6MWT)
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Le test de marche de six minutes (6MWT) est un test standardisé de capacité d'exercice couramment utilisé chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, de maladie pulmonaire, d'HTP et lors de l'évaluation pré-transplantation pulmonaire.
Les résultats seront enregistrés sous forme de distance parcourue en mètres.
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Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Modification du score de dyspnée de Borg
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Score de dyspnée de Borg évalué avant et après 6MWT.
Le score de dyspnée de Borg est une évaluation de la dyspnée notée entre 0 et 10.
Des scores plus élevés indiquent une dyspnée plus grave.
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Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Changement dans la classification fonctionnelle NYHA/OMS
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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La classification fonctionnelle de la New York Heart Association/Organisation mondiale de la santé (NYHA/WHO FC) est un score basé sur les symptômes, classé sur une échelle allant de I à IV.
Il est utilisé pour évaluer objectivement la gravité des symptômes chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'HTP et d'autres affections cardiopulmonaires.
Dans cette étude, NYHA/WHO FC sera enregistré à chaque visite d'étude.
Des scores plus élevés indiquent un degré plus élevé de limitation fonctionnelle.
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Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Modification du score du questionnaire sur l'essoufflement de l'Université de Californie à San Diego
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Le questionnaire sur l'essoufflement de l'Université de Californie à San Diego (UCSD SOBQ) est une mesure en 24 éléments qui évalue l'essoufflement autodéclaré lors de l'exécution de diverses activités de la vie quotidienne.
Il est rempli automatiquement par les participants et est validé dans plusieurs langues (y compris l'anglais américain) et pour des maladies telles que la BPCO, la PID et les états généraux de dyspnée.
Chacun des 24 éléments est noté sur une échelle de six points (0-5).
Les scores totaux vont de 0 à 120, les scores plus élevés indiquant une dyspnée plus grave.
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Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Changement du score du questionnaire emPHasis-10
Délai: Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Le questionnaire emPHasis-10 comprend 10 éléments portant sur l'essoufflement, la fatigue, le contrôle et la confiance et est conçu pour évaluer les impacts de l'HTP sur la qualité de vie d'une personne.
Chacun des éléments est noté sur une échelle de six points (0-5).
Les scores emPHasis-10 vont de 0 à 50, les scores plus élevés indiquant une moins bonne qualité de vie.
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Jour 1, Jour 28, Jour 70
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Aaron Trammell, Emory University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- STUDY00005871
- K23HL166775 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- 2025P010116 (Autre identifiant: Emory IRB)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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