Bioenergetyczne działanie pioglitazonu w CLD-PH

Nadciśnienie płucne (PH) to stan przewlekłego podwyższonego ciśnienia w krążeniu płucnym. PH ma wiele możliwych przyczyn, klinicznie sklasyfikowanych w 5 oddzielnych grupach zgodnie ze schematem klasyfikacji Światowego Sympozjum na temat PH. Nadciśnienie tętnicze występuje często u dorosłych, jego częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem i wiąże się ze znacznym obciążeniem objawami i śmiertelnością. W USA około 1,5 miliona dorosłych Amerykanów ma PH, w tym 5–10% osób w wieku powyżej 65 lat.

Ostatnio zwrócono uwagę, że nieprawidłowości metaboliczne przyczyniają się do patogenezy PH, ciężkości choroby i przebiegu choroby. W badaniach przedklinicznych wykazano, że zmniejszony metabolizm mitochondriów (fosforylacja oksydacyjna) i poleganie na alternatywnych szlakach metabolicznych (glikoliza) sprzyjają przebudowie naczyń płucnych i PH. Badania mechaniczne wykazały, że zmniejszona aktywność PPARγ w komórkach naczyń płucnych jest konieczna i wystarczająca do spowodowania proliferacji komórek i dysfunkcji, a następnie PH, a wszystko to można odwrócić za pomocą dostępnych farmakoterapii mających na celu aktywację PPARγ.

Zmiany metaboliczne wykazano w 1) naczyniach płucnych na wielu modelach zwierzęcych PH i 2) u ludzi z PAH 3) prawej komorze u ludzi z PAH, 4) mięśniach szkieletowych u ludzi z PAH, 5) krążących płytkach krwi u ludzi z PAH i PH z powodu na chorobę lewego serca. Badania kliniczne terapii aktywujących PPARγ nie były wcześniej prowadzone u pacjentów z PH, ale eksperci w tej dziedzinie uważają je za wysoce obiecujące podejście terapeutyczne.

W tym badaniu badacze będą badać mitochondrialne skutki metaboliczne („bioenergetykę”) pioglitazonu, dostępnego leku z klasy leków tiazolidynodionowych (TZD), które aktywują PPARγ. Lek ten został zatwierdzony przez FDA do leczenia cukrzycy typu II (DM). Pioglitazon badano u osób bez cukrzycy z różnymi innymi schorzeniami, co wykazało jego bezpieczeństwo.

Zespół badawczy oceni metabolizm energii komórkowej za pomocą zaawansowanego testu bioenergetycznego. Badacze i inni wykazali, że bioenergetykę można mierzyć w izolowanych płytkach krwi uzyskanych z krwi obwodowej u pacjentów z PH i innymi chorobami. Co więcej, inni wykazali, że w PAH bioenergia płytek krwi koreluje ze znanymi, istotnymi dla choroby zmianami metabolicznymi w naczyniach krwionośnych płuc. W tym badaniu zespół oceni wpływ pioglitazonu na parametry bioenergetyczne płytek krwi wyizolowanych z próbek krwi pełnej.