Bioenergetische Wirkung von Pioglitazon bei CLD-PH

Pulmonale Hypertonie (PH) ist ein Zustand chronisch erhöhten Drucks im Lungenkreislauf. PH hat mehrere mögliche Ursachen, die klinisch gemäß dem Klassifizierungsschema des World Symposium on PH in fünf separate Gruppen eingeteilt werden. PH kommt bei Erwachsenen häufig vor, wobei die Prävalenz mit zunehmendem Alter zunimmt, und ist mit einer erheblichen Symptombelastung und Mortalität verbunden. In den USA leiden etwa 1,5 Millionen US-amerikanische Erwachsene an PH, darunter 5–10 % der Menschen über 65.

In jüngster Zeit wurde hervorgehoben, dass Stoffwechselstörungen zur PH-Pathogenese, zur Schwere der Erkrankung und zum Ausgang beitragen. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass ein verringerter mitochondrialer Stoffwechsel (oxidative Phosphorylierung) und die Nutzung alternativer Stoffwechselwege (Glykolyse) den Lungengefäßumbau und die PH fördern. Mechanistische Untersuchungen haben gezeigt, dass eine verringerte PPARγ-Aktivität in Lungengefäßzellen notwendig und ausreichend ist, um eine Zellproliferation und -funktionsstörung mit anschließender PH zu verursachen, die alle durch verfügbare Pharmakotherapien zur Aktivierung von PPARγ rückgängig gemacht werden können.

Stoffwechselveränderungen wurden nachgewiesen in 1) Lungengefäßen von mehreren PH-Tiermodellen und 2) Menschen mit PAH, 3) rechten Ventrikeln von Menschen mit PAH, 4) Skelettmuskeln von Menschen mit PAH, 5) zirkulierenden Blutplättchen von Menschen mit PAH und PH aufgrund zu einer Erkrankung des linken Herzens. Klinische Studien zu Therapien, die PPARγ aktivieren, wurden bisher bei Patienten mit PH noch nicht durchgeführt, Experten auf diesem Gebiet halten sie jedoch für einen äußerst vielversprechenden Therapieansatz.

In dieser Studie werden die Forscher die mitochondrialen Stoffwechseleffekte („Bioenergetik“) von Pioglitazon untersuchen, einem verfügbaren Medikament aus der Klasse der Thiazolidindion (TZD)-Arzneimittel, die PPARγ aktivieren. Dieses Medikament ist von der FDA für die Behandlung von Diabetes mellitus (DM) Typ II zugelassen. Pioglitazon wurde bei Nicht-Diabetikern mit verschiedenen anderen Erkrankungen untersucht, was die Sicherheit bewiesen hat.

Das Studienteam wird den zellulären Energiestoffwechsel durch einen hochentwickelten bioenergetischen Test bewerten. Die Forscher und andere haben gezeigt, dass die Bioenergetik in isolierten Blutplättchen gemessen werden kann, die aus einer peripheren Blutentnahme bei Patienten mit PH und anderen Krankheiten gewonnen werden. Darüber hinaus haben andere gezeigt, dass bei PAH die Bioenergetik der Blutplättchen mit bekannten krankheitsrelevanten Stoffwechselveränderungen in Lungenblutgefäßen korreliert. In dieser Studie wird das Team die Wirkung von Pioglitazon auf bioenergetische Parameter in aus Vollblutproben isolierten Blutplättchen untersuchen.