Effetto bioenergetico del Pioglitazone nel CLD-PH

L’ipertensione polmonare (PH) è uno stato di pressione cronica elevata nella circolazione polmonare. L'IP ha molteplici cause possibili, classificate clinicamente in 5 gruppi separati secondo lo schema di classificazione del Simposio mondiale sull'IP. L'IP è comune negli adulti, con una prevalenza crescente con l'età, ed è associata a un significativo carico di sintomi e mortalità. Negli Stati Uniti, circa 1,5 milioni di adulti soffrono di ipertensione arteriosa, compreso il 5-10% delle persone di età superiore ai 65 anni.

Recentemente è stato evidenziato che le anomalie metaboliche contribuiscono alla patogenesi dell'IP, alla gravità della malattia e all'esito. Negli studi preclinici, è stato dimostrato che il ridotto metabolismo mitocondriale (fosforilazione ossidativa) e il ricorso a vie metaboliche alternative (glicolisi) promuovono il rimodellamento vascolare polmonare e il PH. L'indagine meccanicistica ha dimostrato che una ridotta attività del PPARγ nelle cellule vascolari polmonari è necessaria e sufficiente per causare proliferazione e disfunzione cellulare seguite da PH, che possono essere invertite dalle farmacoterapie disponibili progettate per attivare PPARγ.

Sono stati dimostrati cambiamenti metabolici in 1) vasi polmonari di diversi modelli animali con PH e 2) esseri umani con PAH 3) ventricolo destro di esseri umani con PAH, 4) muscolo scheletrico di esseri umani con PAH, 5) piastrine circolanti di esseri umani con PAH e PH dovuto alla malattia del cuore sinistro. Studi clinici su terapie che attivano PPARγ non sono stati precedentemente condotti in pazienti con IP, ma gli esperti del settore ritengono che costituiscano un approccio terapeutico altamente promettente.

In questo studio, i ricercatori studieranno gli effetti metabolici mitocondriali ("bioenergetici") del pioglitazone, un farmaco disponibile della classe dei farmaci tiazolidinedioni (TZD) che attivano PPARγ. Questo farmaco è approvato dalla FDA per il trattamento del diabete mellito di tipo II (DM). Pioglitazone è stato studiato in soggetti non diabetici con diverse altre condizioni che ne hanno dimostrato la sicurezza.

Il team di studio valuterà il metabolismo energetico cellulare attraverso un sofisticato test di bioenergetica. I ricercatori e altri hanno dimostrato che la bioenergetica può essere misurata in piastrine isolate ottenute da un prelievo di sangue periferico in pazienti con IP e altre malattie. Inoltre, altri hanno dimostrato che nella PAH la bioenergetica piastrinica è correlata ai cambiamenti metabolici noti rilevanti per la malattia nei vasi sanguigni polmonari. In questo studio, il team valuterà l'effetto del pioglitazone sui parametri bioenergetici nelle piastrine isolate da campioni di sangue intero.