Efeito bioenergético da pioglitazona em CLD-PH

A hipertensão pulmonar (HP) é um estado de pressão elevada crônica na circulação pulmonar. A HP tem múltiplas causas possíveis, clinicamente classificadas em 5 grupos separados de acordo com o esquema de classificação do Simpósio Mundial sobre HP. A HP é comum em adultos, com prevalência crescente com a idade, e está associada a uma significativa carga de sintomas e mortalidade. Nos EUA, aproximadamente 1,5 milhão de adultos norte-americanos têm HP, incluindo 5-10% das pessoas com mais de 65 anos.

Anormalidades metabólicas foram destacadas recentemente como contribuindo para a patogênese da HP, gravidade da doença e resultado. Em estudos pré-clínicos, foi demonstrado que a redução do metabolismo mitocondrial (fosforilação oxidativa) e a dependência de vias metabólicas alternativas (glicólise) promovem a remodelação vascular pulmonar e a HP. A investigação mecanística mostrou que a atividade reduzida do PPARγ nas células vasculares pulmonares é necessária e suficiente para causar proliferação e disfunção celular seguida de HP, todas as quais podem ser revertidas por farmacoterapias disponíveis destinadas a ativar o PPARγ.

Alterações metabólicas foram demonstradas em 1) vasos pulmonares de vários modelos animais com HP e 2) humanos com HAP 3) ventrículo direito de humanos com HAP, 4) músculo esquelético de humanos com HAP, 5) plaquetas circulantes de humanos com HAP e HP devido para doença cardíaca esquerda. Ensaios clínicos de terapias que ativam o PPARγ não foram conduzidos anteriormente em pacientes com HP, mas são considerados por especialistas na área como uma abordagem terapêutica altamente promissora.

Neste ensaio, os investigadores estudarão os efeitos metabólicos mitocondriais ("bioenergética") da pioglitazona, um medicamento disponível na classe das drogas tiazolidinedionas (TZD) que ativam o PPARγ. Este medicamento é aprovado pela FDA para o tratamento do diabetes mellitus tipo II (DM). A pioglitazona foi estudada em não diabéticos com diversas outras condições demonstrando segurança.

A equipe de estudo avaliará o metabolismo energético celular por meio de um ensaio sofisticado de bioenergética. Os investigadores e outros demonstraram que a bioenergética pode ser medida em plaquetas isoladas obtidas de coleta de sangue periférico em pacientes com HP e outras doenças. Além disso, outros demonstraram que na HAP, a bioenergética plaquetária se correlaciona com alterações metabólicas relevantes para a doença nos vasos sanguíneos pulmonares. Neste estudo, a equipe avaliará o efeito da pioglitazona nos parâmetros bioenergéticos em plaquetas isoladas de amostras de sangue total.