Bioenergetisk virkning af pioglitazon i CLD-PH

Pulmonal hypertension (PH) er en tilstand af kronisk forhøjet tryk i lungekredsløbet. PH har flere mulige årsager, klinisk klassificeret i 5 separate grupper i henhold til World Symposium on PH klassifikationsskemaet. PH er almindelig hos voksne, med stigende prævalens med alderen, og er forbundet med betydelig symptombyrde og dødelighed. I USA har cirka 1,5 millioner amerikanske voksne PH, herunder 5-10 % af personer >65.

Metaboliske abnormiteter er for nylig blevet fremhævet som bidragende til PH-patogenese, sygdommens sværhedsgrad og udfald. I prækliniske undersøgelser har reduceret mitokondriel metabolisme (oxidativ phosphorylering) og afhængighed af alternative metaboliske veje (glykolyse) vist sig at fremme pulmonal vaskulær ombygning og PH. Mekanistisk undersøgelse har vist, at reduceret PPARγ-aktivitet i lungevaskulære celler er nødvendig og tilstrækkelig til at forårsage cellulær proliferation og dysfunktion efterfulgt af PH, som alle kan vendes med tilgængelige farmakoterapier designet til at aktivere PPARγ.

Metaboliske ændringer er påvist i 1) lungekar fra flere PH dyremodeller og 2) mennesker med PAH 3) højre ventrikel fra mennesker med PAH, 4) skeletmuskulatur fra mennesker med PAH, 5) cirkulerende blodplader fra mennesker med PAH og PH pga. til venstre hjertesygdom. Kliniske forsøg med terapier, der aktiverer PPARγ, er ikke tidligere blevet udført hos patienter med PH, men menes af eksperter på området for at være en meget lovende terapeutisk tilgang.

I dette forsøg vil efterforskerne studere mitokondrielle metaboliske virkninger ("bioenergetik") af pioglitazon, en tilgængelig medicin fra klassen af ​​thiazolidindion (TZD) lægemidler, der aktiverer PPARγ. Denne medicin er FDA-godkendt til behandling af type II diabetes mellitus (DM). Pioglitazon er blevet undersøgt hos ikke-diabetikere med forskellige andre tilstande, der viser sikkerhed.

Undersøgelsesholdet vil vurdere cellulær energimetabolisme gennem et sofistikeret assay af bioenergetik. Efterforskerne og andre har vist, at bioenergetik kan måles i isolerede blodplader opnået fra en perifer blodprøve hos patienter med PH og andre sygdomme. Yderligere har andre vist, at i PAH korrelerer blodpladebioenergetik med kendte sygdomsrelevante metaboliske ændringer i lungeblodkar. I denne undersøgelse vil holdet vurdere effekten af ​​pioglitazon på bioenergetiske parametre i blodplader isoleret fra fuldblodsprøver.