Botensilimab plus balstilimab et régime imitant le jeûne plus vitamine C pour les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique mutant KRAS

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome colorectal métastatique stable par microsatellites (MSS) confirmé histologiquement ou cytologiquement avec toute mutation KRAS (telle que déterminée par un laboratoire certifié par la Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]), y compris les métastases au foie, aux poumons, etc.
• Progression de la maladie, intolérance ou contre-indication à la fluoropyrimidine, à l'oxaliplatine, à l'irinotécan
• ≥ 18 ans
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Espérance de vie estimée ≥ 3 mois
• Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18,5
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
• Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
• Plaquettes ≥ 75 000/mcL
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ≤ 3,0 x LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) / alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN
• Créatinine ≤ 1,5 x LSN
• Maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1
• Aucun antécédent de tumeur maligne antérieure ou actuelle nécessitant un traitement actif
• Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces à partir de la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la méthode de contraception établie et préférée par la patiente.

• Les patientes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage (dans les 72 heures suivant la première dose du médicament à l'étude). La non-possibilité de procréer est définie comme l'un des éléments suivants :

  • ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an
  • Aménorrhéique depuis > 2 ans sans hystérectomie et/ou ovariectomie et valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage postménopausique lors de l'évaluation préalable au procès (dépistage)
  • Le statut est post-hystérectomie, -ovariectomie ou -ligature des trompes
• Les patients de sexe masculin avec une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces tout au long de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la réception de la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes dont la partenaire est enceinte doivent accepter d'utiliser un préservatif ; aucune méthode de contraception supplémentaire n'est requise pour la partenaire enceinte.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la méthode de contraception établie et préférée par la patiente.

Critère d'exclusion:

• Les patients avec un diagnostic actuel de diabète sucré ne sont pas éligibles pour cette étude.

Remarque : Les patients souffrant de prédiabète ou d'antécédents de diabète ou d'intolérance au glucose et qui ne prennent actuellement aucun médicament contre le diabète sont éligibles.

• Les patients prenant des médicaments qui ne peuvent pas être arrêtés en toute sécurité pendant les périodes de jeûne ou qui ne peuvent pas être pris en toute sécurité sans nourriture ne sont pas éligibles pour cette étude.
• - A reçu une chimiothérapie cytotoxique systémique, une thérapie biologique, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative d'une maladie du système nerveux non central (SNC), avec l'approbation du chercheur principal.
• Antécédents de syncope avec restriction calorique ou autre comorbidité médicale qui rendrait le jeûne potentiellement dangereux
• Utilisation actuelle de suppléments oraux de vitamine C
• Participe actuellement et reçoit le traitement à l'étude ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu le traitement à l'étude ou utilisé un dispositif d'investigation dans les 3 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude actuel.
• Devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'essai (y compris un traitement d'entretien avec un autre agent, une radiothérapie et/ou une résection chirurgicale)
• Antécédents de traitement anti-PD1 ou anti-CTLA4
• Toxicité non résolue ≥ grade CTCAE 2 sauf neuropathie, alopécie
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non traitées ou métastases du SNC précédemment traitées avec l'un des éléments suivants : déficit neurologique résiduel ; antécédents de convulsions ; besoin continu de stéroïdes, dépassant la dose quotidienne de 10 mg de prednisone
• Patients présentant une hyponatrémie, une hypernatrémie, un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), une hypokaliémie, une hyperkaliémie, une hypomagnésémie ou une hypermagnésémie incontrôlée ou sévère.
• Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), une sphérocytose héréditaire ou d'autres conditions prédisposant le patient à l'hémolyse
• Patients ayant des antécédents de calculs rénaux d'oxalate
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose d'immunothérapie
• Réactions d'hypersensibilité sévères (grade ≥ 3) connues à des anticorps monoclonaux entièrement humains, à des anticorps ou à une réaction grave à des agents immuno-oncologiques, tels qu'une colite ou une pneumopathie nécessitant un traitement aux stéroïdes ; ou a des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, d'anaphylaxie ou d'asthme incontrôlé
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie cliniquement significative
• Recevoir une corticothérapie systémique 1 semaine avant la première dose du médicament à l'étude ou recevoir toute autre forme de médicament immunosuppresseur systémique.

Remarque : L'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les allergies/réactions aux produits de contraste IV est autorisée. Les patients qui reçoivent quotidiennement une corticothérapie substitutive font également exception à cette règle. La prednisone quotidienne à des doses ≤ 10 mg ou une dose équivalente d'hydrocortisone sont des exemples de traitement de remplacement autorisé. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou topiques est autorisée

• Maladie auto-immune active ou ayant des antécédents nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans suivant le début du médicament à l'étude (c'est-à-dire utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

Remarque : les patients atteints de maladies auto-immunes nécessitant un traitement hormonal substitutif ou des traitements topiques sont éligibles.

• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide, à l'exception des greffes de cornée
• Légalement incapable ou a une capacité juridique limitée
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une maladie coronarienne active, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/sociale. situations qui limiteraient le respect des exigences de l’étude