Botensilimab plus balstilimab a hladovění napodobující dieta plus vitamín C pro pacienty s KRAS-mutovaným metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený mikrosatelitně stabilní (MSS) metastatický kolorektální adenokarcinom s jakoukoli mutací KRAS (jak je stanoveno laboratoří s certifikací Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]), včetně metastáz do jater, plic atd.
• Progrese onemocnění, intolerance nebo kontraindikace fluoropyrimidinu, oxaliplatiny, irinotekanu
• ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,5
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• Krevní destičky ≥ 75 000/mcl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) (u pacientů s Gilbertovým syndromem ≤ 3,0 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Měřitelné onemocnění definované v RECIST 1.1
• Žádná anamnéza předchozí nebo současné malignity, která vyžaduje aktivní léčbu
• Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinná antikoncepční opatření počínaje screeningovou návštěvou až do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu (do 72 hodin po první dávce studovaného léku). Neplodnost je definována jako 1 z následujících:

  • ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
  • amenoreická déle než 2 roky bez hysterektomie a/nebo ooforektomie a hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po pretriálním (screeningovém) vyhodnocení
  • Stav je post-hysterektomie, -ooforektomie nebo -podvázání vejcovodů
• Pacienti mužského pohlaví s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření v průběhu studie počínaje screeningovou návštěvou po dobu 90 dnů po podání poslední dávky studijní léčby. Muži s těhotnými partnerkami musí souhlasit s používáním kondomu; pro těhotnou partnerku není vyžadována žádná další metoda antikoncepce.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se současnou diagnózou diabetes mellitus nejsou vhodní pro tuto studii.

Poznámka: Způsobilí jsou pacienti s prediabetem nebo předchozím diabetem nebo intolerancí glukózy, kteří v současné době neužívají žádné léky na diabetes.

• Pacienti užívající léky, které nelze bezpečně vysadit během období hladovění nebo které nelze bezpečně užívat bez jídla, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Absolvoval předchozí systémovou cytotoxickou chemoterapii, biologickou terapii, radioterapii nebo velký chirurgický zákrok během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku. U paliativního ozařování na onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání se souhlasem hlavního zkoušejícího
• Synkopa v anamnéze s omezením kalorií nebo jinou lékařskou komorbiditou, která by mohla učinit hladovění potenciálně nebezpečným
• Současné užívání perorálních doplňků vitaminu C
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a absolvoval studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení do 3 týdnů od první dávky aktuálního studovaného léku
• Očekává se, že bude během zkoušky vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie (včetně udržovací terapie jiným přípravkem, radiační terapie a/nebo chirurgické resekce)
• Historie anti-PD1 nebo anti-CTLA4 terapie
• Nevyřešená toxicita ≥ CTCAE stupeň 2 s výjimkou neuropatie, alopecie
• Neléčené mozkové nebo leptomeningeální metastázy nebo dříve léčené metastázy do CNS s některým z následujících stavů: reziduální neurologický deficit; anamnéza záchvatů; pokračující potřeba steroidů překračující denní dávku 10 mg prednisonu
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou nebo závažnou hyponatrémii, hypernatrémii, syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), hypokalémii, hyperkalémii, hypomagnezémii nebo hypermagnezémii
• Pacienti, kteří mají nedostatek glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD), hereditární sférocytózu nebo jiné stavy predisponující pacienta k hemolýze
• Pacienti, kteří mají v anamnéze oxalátové ledvinové kameny
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce imunoterapie
• Známé závažné (stupeň ≥ 3) hypersenzitivní reakce na plně lidské monoklonální protilátky, protilátku nebo závažná reakce na imunoonkologická agens, jako je kolitida nebo pneumonitida vyžadující léčbu steroidy; nebo má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, jakoukoli anamnézu anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu
• Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významné koagulopatie
• Podávání systémové kortikosteroidní terapie 1 týden před první dávkou studovaného léku nebo užívání jakékoli jiné formy systémové imunosupresivní medikace.

Poznámka: Použití kortikosteroidů jako premedikace u alergií/reakcí na intravenózní kontrast je povoleno. Výjimkou z tohoto pravidla jsou také pacienti, kteří dostávají denně substituční léčbu kortikosteroidy. Denní prednison v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentní dávce hydrokortizonu jsou příklady povolené substituční terapie. Použití inhalačních nebo topických kortikosteroidů je povoleno

• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, které vyžaduje systémovou léčbu do 2 let od zahájení studovaného léku (tj. použití látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků).

Poznámka: Vhodné jsou pacienti s autoimunitními stavy vyžadujícími hormonální substituční terapii nebo lokální léčbu

• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu, s výjimkou transplantace rohovky
• Právně nezpůsobilý nebo má omezenou způsobilost k právním úkonům
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, aktivní onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 6 měsíců před vstupem do studie, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků