Chlorhydrate de mémantine pour le traitement du dysfonctionnement cognitif dû à un traumatisme crânien

Les conséquences post-traumatiques sont des causes fréquentes d'invalidité et de morbidité à long terme. Les traumatismes crâniens (TCC) sont traditionnellement classés en blessures primaires et secondaires. Les lésions cérébrales primaires sont généralement induites mécaniquement et surviennent au moment de la lésion, tandis que les lésions secondaires ne sont pas induites mécaniquement, sont retardées à partir du moment de la lésion et peuvent se superposer à un cerveau précédemment blessé par des forces mécaniques. Une lésion cérébrale primaire peut être associée à une lésion focale du cuir chevelu, à des fractures du crâne, à une contusion cérébrale causée par un contact (c'est-à-dire un objet frappant la tête ou le cerveau frappant l'intérieur du crâne) ainsi qu'à une lésion cérébrale axonale diffuse qui est généralement causée par une accélération. forces de décélération ou accélération de rotation du cerveau résultant d'un mouvement sans restriction de la tête, de forces de cisaillement et de traction et de contraintes de compression. Les lésions axonales diffuses et la perturbation de la fonction neuronale normale sont les caractéristiques pathologiques les plus courantes et les plus importantes du traumatisme crânien. Ces derniers sont pour la plupart des dommages microscopiques et ne sont souvent pas visibles en neuroimagerie. Les conséquences d'un traumatisme crânien comprennent un dysfonctionnement cognitif, des convulsions, des maux de tête, des étourdissements, de la fatigue, des déficits sensoriels, une neurodégénérescence et des troubles psychiatriques (par ex. trouble de stress post-traumatique, dépression, anxiété, etc.). L'excitotoxicité et l'apoptose sont deux principaux mécanismes suggérés pour la mort traumatique des cellules neuronales. Les récepteurs du glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA) sont impliqués dans ces mécanismes. De plus, l’activation des récepteurs NMDA par le glutamate favorise la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et d’oxyde nitrique (NO), qui aggravent encore les lésions cellulaires secondaires. Le récepteur NMDA joue un rôle central dans l’apprentissage et la mémoire. Des études expérimentales et cliniques ont démontré que le chlorhydrate de mémantine, un antagoniste des récepteurs du glutamate de type NMDA, pourrait avoir un effet bénéfique dans le traitement du dysfonctionnement cognitif post-traumatique. La mémantine est un médicament approuvé par la FDA pour le traitement de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère et est également utilisée en clinique pour le traitement de certains patients atteints de la maladie de Parkinson. La mémantine est efficace pour bloquer l'activité excessive des récepteurs du glutamate de type NMDA et réduit la progression de la démence. La mémantine s'est révélée neuroprotectrice dans des modèles animaux d'ischémie cérébrale et médullaire et dans des modèles de traumatisme crânien. La mémantine peut contribuer aux améliorations cognitives du TBI en diminuant le « bruit » synaptique résultant d'une activation excessive des récepteurs NMDA, de l'inhibition de la toxicité médiée par la β-amyloïde et du réajustement de l'équilibre entre l'inhibition et l'excitation sur les réseaux neuronaux du SNC. Il a montré des effets bénéfiques dans le traitement du dysfonctionnement synaptique post-lésionnel dans le néocortex, inversant partiellement les déficits de potentialisation à long terme (LTP), atténuant la perte pathologique de NMDAR et réduisant la phosphorylation de la protéine tau et l'expression de la β-amyloïde. La mémantine épargne les neurones de l'hippocampe après un seul traumatisme crânien modéré/sévère ou répétitif et normalise les expressions de LTP, de β-amyloïde et de tau, ainsi que les anomalies de neuroinflammation dans un modèle expérimental répété de traumatisme crânien. Dans les études sur les rongeurs, la mémantine a considérablement augmenté la neurogenèse de l'hippocampe adulte. La mémantine n'a pas les effets secondaires négatifs importants, tels que les hallucinations et le coma, des autres antagonistes du NMDAR. Des doses élevées (≥20 mg/j) peuvent provoquer des effets secondaires non graves, par ex. étourdissements, anxiété, agitation ou agitation,