Memantin hydrochlorid pro léčbu kognitivní dysfunkce v důsledku traumatického poranění mozku

Posttraumatické následky jsou častou příčinou invalidity a dlouhodobé morbidity. Traumatická poranění mozku (TBI) se tradičně dělí na primární a sekundární poranění. Primární poranění mozku je obvykle vyvoláno mechanicky a dochází k němu v okamžiku poranění, zatímco sekundární poranění není indukováno mechanicky, je opožděno od okamžiku poranění a může překrývat dříve zraněný mozek mechanickými silami. Primární poranění mozku může být spojeno s fokálním poraněním skalpu, zlomeninami lebky, pohmožděním mozku způsobeným kontaktem (tj. předmět naražený do hlavy nebo mozkem naraženým do vnitřku lebky) a také s difúzním axonálním poraněním mozku, které je obvykle způsobeno akcelerací- zpomalovací síly nebo rotační zrychlení mozku v důsledku neomezeného pohybu hlavy, smykových a tahových sil a tlakových deformací. Difuzní axonální poškození a narušení normální neuronální funkce jsou nejčastějšími a nejdůležitějšími patologickými rysy TBI. To druhé je většinou mikroskopické poškození a často není viditelné při neurozobrazování. Důsledky TBI zahrnují kognitivní dysfunkci, záchvaty, bolest hlavy, závratě, únavu, senzorické deficity, neurodegeneraci a psychiatrické poruchy (např. posttraumatická stresová porucha, deprese, úzkost atd.). Excitotoxicita a apoptóza jsou dva hlavní navrhované mechanismy smrti traumatických neuronových buněk. Na těchto mechanismech se podílejí N-methyl-D-aspartátové (NMDA) glutamátové receptory. Kromě toho aktivace NMDA receptorů glutamátem podporuje produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) a oxidu dusnatého (NO), které dále zhoršují sekundární poškození buněk. NMDA receptor hraje klíčovou roli v učení a paměti. Experimentální a klinické studie prokázaly, že memantin hydrochlorid, antagonista glutamátového receptoru typu NMDA, by mohl mít příznivý účinek při léčbě posttraumatické kognitivní dysfunkce. Memantin je lék schválený FDA k léčbě středně těžké až těžké Alzheimerovy choroby a používá se také klinicky k léčbě některých pacientů s Parkinsonovou chorobou. Memantin je účinný při blokování nadměrné aktivity glutamátových receptorů typu NMDA a snižuje progresi demence. Memantin se ukázal jako neuroprotektivní na zvířecích modelech ischemie mozku a míchy a na modelech TBI. Memantin může přispívat ke kognitivnímu zlepšení TBI snížením synaptického „šumu“ vyplývajícího z nadměrné aktivace receptoru NMDA, inhibice toxicity zprostředkované β-amyloidem a úpravy rovnováhy mezi inhibicí a excitací na neuronových sítích v CNS. Prokázal příznivé účinky při léčbě post-úrazové synaptické dysfunkce v neokortexu, částečně zvrátil deficity v dlouhodobé potenciaci (LTP), zmírnil patologické ztráty NMDAR a snížil tau fosforylaci a expresi β-amyloidu. Memantin šetří hipokampální neurony po jediném středně těžkém/závažném nebo opakovaném TBI a normalizuje LTP, expresi β-amyloidu a tau a abnormality neurozánětu v opakovaném experimentálním modelu TBI. Ve studiích na hlodavcích memantin dramaticky zvýšil hipokampální neurogenezi dospělých. Memantin nemá významné negativní vedlejší účinky, jako jsou halucinace a kóma jiných antagonistů NMDAR. Vysoké dávky (≥20 mg/den) mohou způsobit nezávažné vedlejší účinky, např. závratě, úzkost, neklid nebo agitovanost,