Memantiinihydrokloridi traumaattisesta aivovauriosta johtuvan kognitiivisen toimintahäiriön hoitoon

Posttraumaattiset seuraukset ovat yleisiä vamman ja pitkäaikaisen sairastuvuuden syitä. Traumaattiset aivovammat (TBI) luokitellaan perinteisesti primaarisiin ja sekundaarisiin vammoihin. Primaarinen aivovaurio on yleensä mekaanisesti aiheutettu ja tapahtuu vamman hetkellä, kun taas toissijainen vamma ei aiheudu mekaanisesti, se viivästyy vamman hetkestä ja voi aiheuttaa mekaanisten voimien vaikutuksesta aiemmin vaurioituneen aivon. Primaarinen aivovamma voi liittyä fokaaliseen päänahan vammaan, kallonmurtumiin, kosketuksen aiheuttamaan aivoruhjeeseen (eli esine osuu päähän tai aivoihin osuu kallon sisäpuolelle) sekä diffuusi aksonaalinen aivovaurio, joka yleensä johtuu kiihtyvyydestä. hidastusvoimat tai aivojen pyörimiskiihtyvyys pään rajoittamattoman liikkeen, leikkaus- ja vetovoimien sekä puristusjännityksen seurauksena. Diffuusi aksonivaurio ja normaalin hermosolujen toiminnan häiriintyminen ovat TBI:n yleisimpiä ja tärkeimpiä patologisia piirteitä. Jälkimmäinen on enimmäkseen mikroskooppinen vaurio, eikä se usein näy hermokuvauksessa. TBI:n seurauksia ovat kognitiiviset häiriöt, kohtaukset, päänsärky, huimaus, väsymys, aistivammat, hermoston rappeuma ja psykiatriset häiriöt (esim. posttraumaattinen stressihäiriö, masennus, ahdistus jne.). Eksitotoksisuus ja apoptoosi ovat kaksi tärkeintä traumaattisen hermosolukuoleman ehdotettua mekanismia. N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) glutamaattireseptorit ovat osallisia näihin mekanismeihin. Lisäksi NMDA-reseptorien aktivointi glutamaatilla edistää reaktiivisten happilajien (ROS) ja typpioksidin (NO) tuotantoa, mikä entisestään pahentaa sekundaarista soluvauriota. NMDA-reseptorilla on keskeinen rooli oppimisessa ja muistissa. Kokeelliset ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että memantiinihydrokloridilla, NMDA-tyypin glutamaattireseptorin antagonistilla, voi olla edullinen vaikutus posttraumaattisen kognitiivisen toimintahäiriön hoidossa. Memantiini on FDA:n hyväksymä lääke keskivaikean tai vaikean Alzheimerin taudin hoitoon, ja sitä käytetään myös kliinisesti joidenkin Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden hoitoon. Memantiini estää tehokkaasti NMDA-tyyppisten glutamaattireseptorien liiallisen toiminnan ja vähentää dementian etenemistä. Memantiinin on osoitettu olevan neuroprotektiivinen aivo- ja selkäydiniskemian eläinmalleissa ja TBI-malleissa. Memantiini voi edistää TBI:n kognitiivisia parannuksia vähentämällä synaptista "melua", joka johtuu liiallisesta NMDA-reseptorin aktivaatiosta, inhiboi β-amyloidivälitteistä toksisuutta ja säätelee uudelleen tasapainoa eston ja kiihottumisen välillä keskushermoston hermosolujen verkostoissa. Se osoitti edullisia vaikutuksia hoidettaessa vaurion jälkeistä synaptista toimintahäiriötä neokorteksissa, kumoamalla osittain pitkäaikaisen tehostamisen (LTP) puutteet, lieventäen patologista NMDAR-häviötä ja vähentämällä tau-fosforylaatiota ja β-amyloidin ilmentymistä. Memantiini säästää hippokampuksen hermosoluja yhden kohtalaisen/vakavan tai toistuvan TBI:n jälkeen ja normalisoi LTP:n, β-amyloidin ja taun ilmentymät ja hermoston tulehduksen poikkeavuudet TBI:n toistuvassa kokeellisessa mallissa. Jyrsijätutkimuksissa memantiini lisäsi dramaattisesti aikuisten hippokampuksen neurogeneesiä. Memantiinilla ei ole merkittäviä negatiivisia sivuvaikutuksia, kuten muiden NMDAR-antagonistien hallusinaatioita ja koomaa. Suuret annokset (≥ 20 mg/d) voivat aiheuttaa ei-vakavia sivuvaikutuksia, esim. huimaus, ahdistuneisuus, levottomuus tai kiihtyneisyys,