Memantine Hydrochloride voor de behandeling van cognitieve disfunctie als gevolg van traumatisch hersenletsel

Posttraumatische gevolgen zijn veelvoorkomende oorzaken van invaliditeit en langdurige morbiditeit. Traumatisch hersenletsel (TBI) wordt traditioneel ingedeeld in primair en secundair letsel. Primair hersenletsel wordt meestal mechanisch veroorzaakt en treedt op op het moment van het letsel, terwijl secundair hersenletsel niet mechanisch wordt veroorzaakt, vertraagd vanaf het moment van het letsel en door mechanische krachten een eerder gewond brein kan overlappen. Primair hersenletsel kan in verband worden gebracht met focaal hoofdletsel, schedelfracturen, hersenkneuzingen veroorzaakt door contact (dat wil zeggen een voorwerp dat het hoofd raakt of de hersenen die de binnenkant van de schedel raken), evenals diffuus axonaal hersenletsel dat meestal wordt veroorzaakt door versnelling. vertragingskrachten of rotatieversnelling van de hersenen als gevolg van onbeperkte beweging van het hoofd, schuif- en trekkrachten en drukspanningen. Diffuse axonale schade en verstoring van de normale neuronale functie zijn de meest voorkomende en belangrijke pathologische kenmerken van TBI. Dit laatste betreft meestal microscopische schade en is vaak niet zichtbaar bij neuroimaging. Gevolgen van traumatisch hersenletsel zijn onder meer cognitieve disfunctie, toevallen, hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid, sensorische stoornissen, neurodegeneratie en psychiatrische stoornissen (bijv. posttraumatische stressstoornis, depressie, angst, enz.). Excitotoxiciteit en apoptose zijn twee belangrijke voorgestelde mechanismen van traumatische neuronale celdood. De N-methyl-D-aspartaat (NMDA) glutamaatreceptoren zijn bij deze mechanismen betrokken. Bovendien bevordert de activering van NMDA-receptoren door glutamaat de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en stikstofmonoxide (NO), die secundaire celbeschadiging verder verergeren. NMDA-receptor speelt een cruciale rol bij leren en geheugen. Experimentele en klinische onderzoeken hebben aangetoond dat memantinehydrochloride, een glutamaatreceptorantagonist van het NMDA-type, een gunstig effect zou kunnen hebben bij de behandeling van posttraumatische cognitieve disfunctie. Memantine is een door de FDA goedgekeurd medicijn voor de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer en wordt ook klinisch gebruikt voor de behandeling van sommige patiënten met de ziekte van Parkinson. Memantine is effectief bij het blokkeren van de overmatige activiteit van glutamaatreceptoren van het NMDA-type en vermindert de progressie van dementie. Er is aangetoond dat memantine neuroprotectief is in diermodellen van ischemie van de hersenen en het ruggenmerg en in modellen van TBI. Memantine kan bijdragen aan cognitieve verbeteringen bij traumatisch hersenletsel door het verminderen van de synaptische 'ruis' als gevolg van overmatige activatie van de NMDA-receptor, remming van door β-amyloïde gemedieerde toxiciteit en aanpassing van de balans tussen remming en excitatie op neuronale netwerken in het centrale zenuwstelsel. Het toonde gunstige effecten aan bij de behandeling van synaptische disfunctie na een blessure in de neocortex, waarbij tekorten in langetermijnpotentiatie (LTP) gedeeltelijk werden omgedraaid, pathologisch NMDAR-verlies werd verminderd en tau-fosforylering en β-amyloïde-expressie werden verminderd. Memantine spaart hippocampale neuronen na een enkelvoudig matig/ernstig of herhaald traumatisch hersenletsel en normaliseert LTP, β-amyloïde en tau-expressies, en neuro-inflammatieafwijkingen in een herhaald experimenteel model van traumatisch hersenletsel. Uit onderzoek bij knaagdieren bleek dat memantine de neurogenese van de hippocampus bij volwassenen dramatisch verhoogde. Memantine heeft niet de significante negatieve bijwerkingen, zoals hallucinaties en coma, van andere NMDAR-antagonisten. Hoge doses (≥20 mg/dag) kunnen niet-ernstige bijwerkingen veroorzaken, b.v. duizeligheid, angst, rusteloosheid of opwinding,