Memantin-hidroklorid a traumás agysérülés miatti kognitív diszfunkció kezelésére

A poszttraumás következmények gyakori okai a rokkantságnak és a hosszú távú morbiditásnak. A traumás agysérüléseket (TBI) hagyományosan primer és másodlagos sérülésekre osztják. Az elsődleges agysérülés általában mechanikusan indukált, és a sérülés pillanatában következik be, míg a másodlagos sérülés nem mechanikusan indukált, a sérülés pillanatától késik, és mechanikai erők hatására egy korábban sérült agyra kerülhet. Az elsődleges agysérülés összefüggésbe hozható fokális fejbőrsérüléssel, koponyatörésekkel, érintkezés okozta agyi zúzódással (azaz egy tárgy nekiütközik a fejnek vagy az agynak a koponya belsejébe), valamint diffúz axonális agysérüléssel, amelyet általában gyorsulás okoz. lassító erők vagy az agy forgási gyorsulása a fej korlátlan mozgása, a nyíró- és húzóerők, valamint a nyomó igénybevételek következtében. A diffúz axonsérülés és a normál idegi működés megzavarása a TBI leggyakoribb és legfontosabb patológiás jellemzői. Ez utóbbi többnyire mikroszkopikus károsodás, és gyakran nem látható a neuroimaging során. A TBI következményei közé tartozik a kognitív diszfunkció, görcsrohamok, fejfájás, szédülés, fáradtság, érzékszervi hiányosságok, neurodegeneráció és pszichiátriai rendellenességek (pl. poszttraumás stressz zavar, depresszió, szorongás stb.). Az excitotoxicitás és az apoptózis a traumás neuronális sejthalál két fő javasolt mechanizmusa. Az N-metil-D-aszpartát (NMDA) glutamát receptorok szerepet játszanak ezekben a mechanizmusokban. Ezenkívül az NMDA receptorok glutamát általi aktiválása elősegíti a reaktív oxigénfajták (ROS) és a nitrogén-monoxid (NO) termelődését, amelyek tovább súlyosbítják a másodlagos sejtkárosodást. Az NMDA receptor kulcsszerepet játszik a tanulásban és a memóriában. Kísérleti és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a memantin-hidroklorid, az NMDA típusú glutamát receptor antagonista jótékony hatással lehet a poszttraumás kognitív diszfunkció kezelésében. A memantin az FDA által jóváhagyott gyógyszer a közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kór kezelésére, és klinikailag is alkalmazzák néhány Parkinson-kórban szenvedő beteg kezelésére. A memantin hatékonyan gátolja az NMDA-típusú glutamát receptorok túlzott aktivitását, és csökkenti a demencia progresszióját. A memantin neuroprotektívnek bizonyult agyi és gerincvelői ischaemia állatmodelljeiben és TBI modellekben. A memantin hozzájárulhat a TBI kognitív javulásához azáltal, hogy csökkenti a szinaptikus „zajt”, amely az NMDA-receptorok túlzott aktiválódásából, a β-amiloid által közvetített toxicitás gátlásából, valamint a központi idegrendszer neuronális hálózataiban a gátlás és a gerjesztés közötti egyensúly újraszabályozásából ered. Jótékony hatást mutatott a sérülés utáni szinaptikus diszfunkció kezelésében a neocortexben, részben visszafordította a hosszú távú potencírozás (LTP) hiányát, mérsékelte a kóros NMDAR veszteséget, valamint csökkentette a tau foszforilációját és a β-amiloid expresszióját. A memantin megkíméli a hippocampalis neuronokat egyetlen közepesen súlyos/súlyos vagy ismétlődő TBI után, és normalizálja az LTP-, β-amiloid- és tau-expressziót, valamint a neurogyulladásos rendellenességeket a TBI ismételt kísérleti modelljében. A rágcsálókkal végzett vizsgálatok során a memantin drámaian megnövelte a felnőttkori hippocampalis neurogenezist. A memantinnak nincsenek jelentős negatív mellékhatásai, például más NMDAR antagonisták hallucinációi és kómája. A nagy dózisok (≥20 mg/nap) nem súlyos mellékhatásokat okozhatnak, pl. szédülés, szorongás, nyugtalanság vagy izgatottság,