Memantinhydroklorid for behandling av kognitiv dysfunksjon på grunn av traumatisk hjerneskade

Posttraumatiske konsekvenser er vanlige årsaker til funksjonshemming og langvarig sykelighet. Traumatiske hjerneskader (TBI) er tradisjonelt klassifisert i primære og sekundære skader. Primær hjerneskade er vanligvis mekanisk indusert og oppstår i skadeøyeblikket, mens sekundær skade ikke er mekanisk indusert, forsinket fra skadeøyeblikket og kan overlappe en tidligere skadet hjerne av mekaniske krefter. Primær hjerneskade kan være assosiert med fokal hodebunnsskade, hodeskallebrudd, hjernekontusjon forårsaket av kontakt (dvs. en gjenstand som treffer hodet eller hjernen som treffer innsiden av hodeskallen) samt diffus aksonal hjerneskade som vanligvis er forårsaket av akselerasjon- retardasjonskrefter eller rotasjonsakselerasjon av hjernen som følge av ubegrenset bevegelse av hodet, skjær- og strekkkrefter og trykktøyninger. Diffus aksonal skade og forstyrrelse av normal nevronal funksjon er de vanligste og viktigste patologiske egenskapene til TBI. Sistnevnte er for det meste mikroskopisk skade og er ofte ikke synlig ved nevroavbildning. Konsekvenser av TBI inkluderer kognitiv dysfunksjon, anfall, hodepine, svimmelhet, tretthet, sensoriske mangler, nevrodegenerasjon og psykiatriske lidelser (f. posttraumatisk stresslidelse, depresjon, angst osv.). Eksitotoksisitet og apoptose er to hovedforeslåtte mekanismer for traumatisk nevroncelledød. N-metyl-D-aspartat (NMDA) glutamatreseptorene er involvert i disse mekanismene. Videre fremmer aktiveringen av NMDA-reseptorer av glutamat produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) og nitrogenoksid (NO) som ytterligere forverrer sekundær celleskade. NMDA-reseptor spiller en sentral rolle i læring og hukommelse. Eksperimentelle og kliniske studier har vist at memantinhydroklorid, NMDA-type glutamatreseptorantagonist, kan ha gunstig effekt ved behandling av posttraumatisk kognitiv dysfunksjon. Memantine er et FDA-godkjent legemiddel for behandling av moderat til alvorlig Alzheimers sykdom og brukes også klinisk for behandling av enkelte pasienter med Parkinsons sykdom. Memantin er effektivt for å blokkere overdreven aktivitet av NMDA-type glutamatreseptorer og reduserer utviklingen av demens. Memantin har vist seg å være nevrobeskyttende i dyremodeller av cerebral og ryggmargsiskemi og i modeller av TBI. Memantin kan bidra til kognitive forbedringer i TBI ved å redusere den synaptiske 'støyen' som følge av overdreven NMDA-reseptoraktivering, hemming av β-amyloidmediert toksisitet og omjustering av balansen mellom hemming og eksitasjon på nevronale nettverk i CNS. Det viste gunstige effekter ved behandling av synaptisk dysfunksjon etter skade i neocortex, delvis reversering av underskudd i langsiktig potensering (LTP), demping av patologisk NMDAR-tap og redusert tau-fosforylering og β-amyloidekspresjon. Memantin skåner hippocampale nevroner etter en enkelt moderat/alvorlig eller repeterende TBI og normaliserer LTP-, β-amyloid- og tau-uttrykk, og nevroinflammasjonsavvik i en gjentatt eksperimentell modell av TBI. I gnagerstudier økte memantin dramatisk hippocampus-nevrogenese hos voksne. Memantin har ikke de signifikante negative bivirkningene, som hallusinasjoner og koma av andre NMDAR-antagonister. Høye doser (≥20 mg/d) kan gi ikke-alvorlige bivirkninger, f.eks. svimmelhet, angst, rastløshet eller agitasjon,