Memantina cloridrato per il trattamento della disfunzione cognitiva dovuta a trauma cranico

Le conseguenze post-traumatiche sono cause comuni di disabilità e morbilità a lungo termine. Le lesioni cerebrali traumatiche (TBI) sono tradizionalmente classificate in lesioni primarie e secondarie. La lesione cerebrale primaria è solitamente indotta meccanicamente e si verifica al momento della lesione mentre la lesione secondaria non è indotta meccanicamente, ritardata dal momento della lesione e può sovrapporre un cervello precedentemente lesionato con forze meccaniche. La lesione cerebrale primaria può essere associata a lesione focale del cuoio capelluto, fratture del cranio, contusione cerebrale causata dal contatto (cioè un oggetto che colpisce la testa o il cervello che colpisce l'interno del cranio) nonché lesione cerebrale assonale diffusa che di solito è causata dall'accelerazione. forze di decelerazione o accelerazione rotazionale del cervello come risultato di movimenti illimitati della testa, forze di taglio e di trazione e tensioni di compressione. Il danno assonale diffuso e l'interruzione della normale funzione neuronale sono le caratteristiche patologiche più comuni e importanti del trauma cranico. Quest'ultimo è per lo più un danno microscopico e spesso non è visibile al neuroimaging. Le conseguenze del trauma cranico includono disfunzione cognitiva, convulsioni, mal di testa, vertigini, affaticamento, deficit sensoriali, neurodegenerazione e disturbi psichiatrici (ad es. disturbo da stress post-traumatico, depressione, ansia, ecc.). L'eccitotossicità e l'apoptosi sono due principali meccanismi suggeriti per la morte traumatica delle cellule neuronali. I recettori del glutammato N-metil-D-aspartato (NMDA) sono implicati in questi meccanismi. Inoltre, l’attivazione dei recettori NMDA da parte del glutammato promuove la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e di ossido nitrico (NO) che aggravano ulteriormente il danno cellulare secondario. Il recettore NMDA svolge un ruolo fondamentale nell'apprendimento e nella memoria. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato che la memantina cloridrato, antagonista del recettore del glutammato di tipo NMDA, potrebbe avere effetti benefici nel trattamento della disfunzione cognitiva post-traumatica. La memantina è un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave ed è anche utilizzato clinicamente per il trattamento di alcuni pazienti con malattia di Parkinson. La memantina è efficace nel bloccare l'attività eccessiva dei recettori del glutammato di tipo NMDA e riduce la progressione della demenza. La memantina ha dimostrato di essere neuroprotettiva in modelli animali di ischemia cerebrale e del midollo spinale e in modelli di trauma cranico. La memantina può contribuire a miglioramenti cognitivi nel trauma cranico diminuendo il "rumore" sinaptico derivante dall'eccessiva attivazione del recettore NMDA, l'inibizione della tossicità mediata dalla β-amiloide e il riaggiustamento dell'equilibrio tra inibizione ed eccitazione sulle reti neuronali nel sistema nervoso centrale. Ha mostrato effetti benefici nel trattamento della disfunzione sinaptica post-infortunio nella neocorteccia, invertendo parzialmente i deficit di potenziamento a lungo termine (LTP), mitigando la perdita patologica di NMDAR e riducendo la fosforilazione di tau e l’espressione di β-amiloide. La memantina risparmia i neuroni dell'ippocampo dopo un singolo trauma cranico moderato/grave o ripetitivo e normalizza l'espressione di LTP, β-amiloide e tau e le anomalie della neuroinfiammazione in un modello sperimentale ripetuto di trauma cranico. Negli studi sui roditori, la memantina ha aumentato notevolmente la neurogenesi dell’ippocampo adulto. La memantina non ha gli effetti collaterali negativi significativi, come allucinazioni e coma, di altri antagonisti NMDAR. Dosi elevate (≥20 mg/die) possono causare effetti collaterali non gravi, ad es. vertigini, ansia, irrequietezza o agitazione,