Memantinhydrochlorid zur Behandlung kognitiver Dysfunktionen aufgrund traumatischer Hirnverletzungen

Posttraumatische Folgen sind häufige Ursachen für Behinderung und Langzeitmorbidität. Traumatische Hirnverletzungen (TBIs) werden traditionell in primäre und sekundäre Verletzungen eingeteilt. Primäre Hirnverletzungen werden in der Regel mechanisch induziert und treten im Moment der Verletzung auf, während sekundäre Verletzungen nicht mechanisch induziert werden, sich ab dem Moment der Verletzung verzögern und ein zuvor verletztes Gehirn durch mechanische Kräfte überlagern können. Eine primäre Hirnschädigung kann mit einer fokalen Schädigung der Kopfhaut, Schädelfrakturen, einer durch Kontakt verursachten Gehirnquetschung (d. h. ein Gegenstand schlägt auf den Kopf oder das Gehirn schlägt auf die Innenseite des Schädels) sowie einer diffusen axonalen Hirnschädigung einher, die normalerweise durch Beschleunigung verursacht wird. Verzögerungskräfte bzw. Rotationsbeschleunigungen des Gehirns infolge ungehinderter Bewegung des Kopfes, Scher- und Zugkräfte sowie Druckbelastungen. Diffuse axonale Verletzungen und Störungen der normalen neuronalen Funktion sind die häufigsten und wichtigsten pathologischen Merkmale von SHT. Bei letzteren handelt es sich meist um mikroskopische Schäden, die in der Neurobildgebung oft nicht sichtbar sind. Zu den Folgen einer SHT zählen kognitive Dysfunktion, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, sensorische Defizite, Neurodegeneration und psychiatrische Störungen (z. B. posttraumatische Belastungsstörung, Depression, Angstzustände usw.). Exzitotoxizität und Apoptose sind zwei vermutete Hauptmechanismen des traumatischen neuronalen Zelltods. An diesen Mechanismen sind die N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Glutamatrezeptoren beteiligt. Darüber hinaus fördert die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren durch Glutamat die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und Stickoxid (NO), was die sekundäre Zellschädigung weiter verschlimmert. Der NMDA-Rezeptor spielt eine zentrale Rolle beim Lernen und Gedächtnis. Experimentelle und klinische Studien haben gezeigt, dass Memantinhydrochlorid, ein Glutamatrezeptorantagonist vom NMDA-Typ, eine positive Wirkung bei der Behandlung posttraumatischer kognitiver Dysfunktion haben könnte. Memantin ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alzheimer-Krankheit und wird auch klinisch zur Behandlung einiger Patienten mit Parkinson-Krankheit eingesetzt. Memantin blockiert wirksam die übermäßige Aktivität von Glutamatrezeptoren vom NMDA-Typ und verringert das Fortschreiten der Demenz. Memantin hat sich in Tiermodellen für Ischämie des Gehirns und des Rückenmarks sowie in Modellen für SHT als neuroprotektiv erwiesen. Memantin kann zu kognitiven Verbesserungen bei TBI beitragen, indem es das synaptische „Rauschen“ verringert, das aus einer übermäßigen Aktivierung des NMDA-Rezeptors resultiert, die durch β-Amyloid vermittelte Toxizität hemmt und das Gleichgewicht zwischen Hemmung und Erregung in neuronalen Netzwerken im ZNS neu justiert. Es zeigte positive Wirkungen bei der Behandlung synaptischer Dysfunktionen im Neokortex nach einer Verletzung, indem es Defizite bei der Langzeitpotenzierung (LTP) teilweise umkehrte, den pathologischen NMDAR-Verlust milderte und die Tau-Phosphorylierung und die β-Amyloid-Expression reduzierte. Memantin schont Hippocampus-Neuronen nach einem einzelnen mittelschweren/schweren oder wiederholten Schädel-Hirn-Trauma und normalisiert die LTP-, β-Amyloid- und Tau-Expression sowie neuroinflammatorische Anomalien in einem wiederholten experimentellen TBI-Modell. In Nagetierstudien steigerte Memantin die Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen dramatisch. Memantin hat nicht die erheblichen negativen Nebenwirkungen wie Halluzinationen und Koma anderer NMDAR-Antagonisten. Hohe Dosen (≥20 mg/Tag) können nicht schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, z. Schwindel, Angst, Unruhe oder Unruhe,