Clorhidrato de memantina para el tratamiento de la disfunción cognitiva debida a una lesión cerebral traumática

Las consecuencias postraumáticas son causas comunes de discapacidad y morbilidad a largo plazo. Las lesiones cerebrales traumáticas (TCE) se clasifican tradicionalmente en lesiones primarias y secundarias. La lesión cerebral primaria suele ser inducida mecánicamente y ocurre en el momento de la lesión, mientras que la lesión secundaria no es inducida mecánicamente, se retrasa desde el momento de la lesión y puede superponerse a un cerebro previamente lesionado por fuerzas mecánicas. La lesión cerebral primaria puede estar asociada con una lesión focal del cuero cabelludo, fracturas de cráneo, contusión cerebral causada por contacto (es decir, un objeto que golpea la cabeza o el cerebro que golpea el interior del cráneo), así como una lesión cerebral axonal difusa que generalmente es causada por aceleración. Fuerzas de desaceleración o aceleración rotacional del cerebro como resultado del movimiento ilimitado de la cabeza, fuerzas de cizallamiento y tracción y tensiones de compresión. La lesión axonal difusa y la alteración de la función neuronal normal son las características patológicas más comunes e importantes de la TBI. Este último es principalmente un daño microscópico y, a menudo, no es visible en las neuroimágenes. Las consecuencias del TCE incluyen disfunción cognitiva, convulsiones, dolor de cabeza, mareos, fatiga, déficits sensoriales, neurodegeneración y trastornos psiquiátricos (p. ej. trastorno de estrés postraumático, depresión, ansiedad, etc). La excitotoxicidad y la apoptosis son dos mecanismos principales sugeridos de muerte celular neuronal traumática. Los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) están implicados en estos mecanismos. Además, la activación de los receptores NMDA por el glutamato promueve la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y óxido nítrico (NO), que exacerban aún más la lesión celular secundaria. El receptor NMDA juega un papel fundamental en el aprendizaje y la memoria. Estudios experimentales y clínicos han demostrado que el clorhidrato de memantina, antagonista del receptor de glutamato de tipo NMDA, podría tener un efecto beneficioso en el tratamiento de la disfunción cognitiva postraumática. La memantina es un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave y también se utiliza clínicamente para el tratamiento de algunos pacientes con enfermedad de Parkinson. La memantina es eficaz para bloquear la actividad excesiva de los receptores de glutamato de tipo NMDA y reduce la progresión de la demencia. La memantina ha demostrado ser neuroprotectora en modelos animales de isquemia cerebral y de la médula espinal y en modelos de TCE. La memantina puede contribuir a mejoras cognitivas en el TCE al disminuir el "ruido" sináptico resultante de la activación excesiva del receptor NMDA, la inhibición de la toxicidad mediada por β-amiloide y el reajuste del equilibrio entre inhibición y excitación en las redes neuronales del SNC. Mostró efectos beneficiosos en el tratamiento de la disfunción sináptica posterior a una lesión en la neocorteza, revirtiendo parcialmente los déficits en la potenciación a largo plazo (LTP), mitigando la pérdida patológica de NMDAR y reduciendo la fosforilación de tau y la expresión de β-amiloide. La memantina preserva las neuronas del hipocampo después de un único TBI moderado/grave o repetitivo y normaliza las expresiones de LTP, β-amiloide y tau, y las anomalías de la neuroinflamación en un modelo experimental repetido de TBI. En estudios con roedores, la memantina aumentó drásticamente la neurogénesis del hipocampo en adultos. La memantina no tiene los efectos secundarios negativos importantes, como alucinaciones y coma, de otros antagonistas de NMDAR. Las dosis altas (≥20 mg/d) pueden causar efectos secundarios no graves, p. mareos, ansiedad, inquietud o agitación,