Memantinhydrochlorid til behandling af kognitiv dysfunktion på grund af traumatisk hjerneskade

Posttraumatiske konsekvenser er almindelige årsager til handicap og langvarig sygelighed. Traumatiske hjerneskader (TBI'er) klassificeres traditionelt i primære og sekundære skader. Primær hjerneskade er normalt mekanisk induceret og opstår i skadeøjeblikket, mens sekundær skade ikke er mekanisk induceret, forsinket fra skadeøjeblikket og kan overlejre en tidligere skadet hjerne af mekaniske kræfter. Primær hjerneskade kan være forbundet med fokal hovedbundsskade, kraniebrud, hjernekontusion forårsaget af kontakt (dvs. en genstand, der rammer hovedet eller hjernen, der rammer indersiden af ​​kraniet) samt diffus aksonal hjerneskade, som normalt er forårsaget af acceleration- decelerationskræfter eller rotationsacceleration af hjernen som følge af ubegrænset bevægelse af hovedet, forskydnings- og trækkræfter og trykspændinger. Diffus aksonal skade og forstyrrelse af normal neuronal funktion er de mest almindelige og vigtige patologiske træk ved TBI. Sidstnævnte er for det meste mikroskopisk skade og er ofte ikke synlig ved neuroimaging. Konsekvenser af TBI omfatter kognitiv dysfunktion, kramper, hovedpine, svimmelhed, træthed, sensoriske underskud, neurodegeneration og psykiatriske lidelser (f. posttraumatisk stresslidelse, depression, angst osv.). Excitotoksicitet og apoptose er to vigtigste foreslåede mekanismer for traumatisk neuronal celledød. N-methyl-D-aspartat (NMDA) glutamatreceptorerne er impliceret i disse mekanismer. Desuden fremmer aktiveringen af ​​NMDA-receptorer af glutamat produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) og nitrogenoxid (NO), som yderligere forværrer sekundær celleskade. NMDA-receptor spiller en central rolle i indlæring og hukommelse. Eksperimentelle og kliniske undersøgelser har vist, at memantinhydrochlorid, NMDA-type glutamatreceptorantagonist, kunne have gavnlig effekt ved behandling af posttraumatisk kognitiv dysfunktion. Memantine er et FDA-godkendt lægemiddel til behandling af moderat til svær Alzheimers sygdom og bruges også klinisk til behandling af nogle patienter med Parkinsons sygdom. Memantin er effektivt til at blokere overdreven aktivitet af NMDA-type glutamatreceptorer og reducerer progressionen af ​​demens. Memantin har vist sig at være neurobeskyttende i dyremodeller af cerebral og rygmarvsiskæmi og i modeller af TBI. Memantin kan bidrage til kognitive forbedringer i TBI ved at reducere den synaptiske 'støj' som følge af overdreven NMDA-receptoraktivering, hæmning af β-amyloid-medieret toksicitet og genjustering af balancen mellem hæmning og excitation på neuronale netværk i CNS. Det viste gavnlige virkninger ved behandling af synaptisk dysfunktion efter skade i neocortex, delvist at vende underskud i langsigtet potensering (LTP), mildne patologisk NMDAR-tab og reducere tau-phosphorylering og β-amyloidekspression. Memantin skåner hippocampale neuroner efter en enkelt moderat/svær eller gentagen TBI og normaliserer LTP-, β-amyloid- og tau-udtryk og neuroinflammationsabnormiteter i en gentagen eksperimentel model af TBI. I undersøgelser af gnavere øgede memantin dramatisk neurogenese hos voksne hippocampus. Memantin har ikke de signifikante negative bivirkninger, såsom hallucinationer og koma fra andre NMDAR-antagonister. Høje doser (≥20 mg/d) kan give ikke-alvorlige bivirkninger, f.eks. svimmelhed, angst, rastløshed eller agitation,