Chlorowodorek memantyny w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych spowodowanych urazowym uszkodzeniem mózgu

Konsekwencje pourazowe są częstą przyczyną niepełnosprawności i długotrwałej chorobowości. Urazowe uszkodzenia mózgu (TBI) tradycyjnie dzieli się na urazy pierwotne i wtórne. Pierwotne uszkodzenie mózgu jest zwykle wywołane mechanicznie i występuje w momencie urazu, podczas gdy wtórne uszkodzenie nie jest wywołane mechanicznie, opóźnione od momentu urazu i może nałożyć się na wcześniej uszkodzony mózg przez siły mechaniczne. Pierwotne uszkodzenie mózgu może być związane z ogniskowym uszkodzeniem skóry głowy, złamaniami czaszki, stłuczeniem mózgu spowodowanym kontaktem (np. uderzeniem przedmiotu w głowę lub mózgiem wewnątrz czaszki), a także rozlanym aksonalnym uszkodzeniem mózgu, które zwykle jest spowodowane przyspieszeniem – siły opóźniające lub przyspieszenia obrotowe mózgu w wyniku swobodnego ruchu głowy, sił ścinających i rozciągających oraz odkształceń ściskających. Rozlane uszkodzenie aksonów i zaburzenie normalnej funkcji neuronów to najczęstsze i najważniejsze cechy patologiczne TBI. To ostatnie ma charakter przeważnie mikroskopijny i często nie jest widoczny w neuroobrazowaniu. Konsekwencje TBI obejmują dysfunkcje poznawcze, drgawki, bóle i zawroty głowy, zmęczenie, deficyty czucia, neurodegenerację i zaburzenia psychiczne (np. zespół stresu pourazowego, depresja, stany lękowe itp.). Ekscytotoksyczność i apoptoza to dwa główne sugerowane mechanizmy traumatycznej śmierci komórek nerwowych. W mechanizmach tych biorą udział receptory glutaminianu N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Co więcej, aktywacja receptorów NMDA przez glutaminian sprzyja wytwarzaniu reaktywnych form tlenu (ROS) i tlenku azotu (NO), co dodatkowo zaostrza wtórne uszkodzenie komórek. Receptor NMDA odgrywa kluczową rolę w uczeniu się i zapamiętywaniu. Badania eksperymentalne i kliniczne wykazały, że chlorowodorek memantyny, antagonista receptora glutaminianowego typu NMDA, może mieć korzystny wpływ w leczeniu pourazowych zaburzeń funkcji poznawczych. Memantyna jest lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia umiarkowanej do ciężkiej choroby Alzheimera i jest również stosowana klinicznie w leczeniu niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona. Memantyna skutecznie blokuje nadmierną aktywność receptorów glutaminianu typu NMDA i spowalnia postęp demencji. Wykazano, że memantyna działa neuroprotekcyjnie w modelach zwierzęcych niedokrwienia mózgu i rdzenia kręgowego oraz w modelach TBI. Memantyna może przyczyniać się do poprawy funkcji poznawczych w TBI poprzez zmniejszenie „szumu” synaptycznego wynikającego z nadmiernej aktywacji receptora NMDA, hamowania toksyczności, w której pośredniczy β-amyloid i ponowne dostosowanie równowagi pomiędzy hamowaniem i pobudzeniem sieci neuronowych w OUN. Wykazano korzystne działanie w leczeniu dysfunkcji synaptycznej w korze nowej po urazie, częściowe odwrócenie deficytów w długotrwałym wzmocnieniu (LTP), łagodzenie patologicznej utraty NMDAR oraz zmniejszenie fosforylacji tau i ekspresji β-amyloidu. Memantyna oszczędza neurony hipokampa po pojedynczym umiarkowanym/ciężkim lub powtarzającym się TBI i normalizuje ekspresję LTP, β-amyloidu i tau oraz nieprawidłowości w zakresie zapalenia układu nerwowego w powtarzalnym modelu eksperymentalnym TBI. W badaniach na gryzoniach memantyna radykalnie zwiększała neurogenezę hipokampa u dorosłych osobników. Memantyna nie powoduje znaczących negatywnych skutków ubocznych, takich jak halucynacje i śpiączka, jak w przypadku innych antagonistów NMDAR. Wysokie dawki (≥20 mg/d) mogą powodować niegroźne skutki uboczne, np.: zawroty głowy, niepokój, niepokój lub pobudzenie,