Cloridrato de memantina para tratamento de disfunção cognitiva devido a lesão cerebral traumática

As consequências pós-traumáticas são causas comuns de incapacidade e morbidade a longo prazo. Lesões cerebrais traumáticas (TCEs) são tradicionalmente classificadas em lesões primárias e secundárias. A lesão cerebral primária é geralmente induzida mecanicamente e ocorre no momento da lesão, enquanto a lesão secundária não é induzida mecanicamente, atrasada a partir do momento da lesão e pode sobrepor um cérebro previamente lesionado por forças mecânicas. A lesão cerebral primária pode estar associada a lesão focal do couro cabeludo, fraturas do crânio, contusão cerebral causada por contato (ou seja, um objeto atingindo a cabeça ou o cérebro atingindo o interior do crânio), bem como lesão cerebral axonal difusa que geralmente é causada por aceleração. forças de desaceleração ou aceleração rotacional do cérebro como resultado do movimento irrestrito da cabeça, forças de cisalhamento e tração e deformações compressivas. Lesão axonal difusa e interrupção da função neuronal normal são as características patológicas mais comuns e importantes do TCE. Este último é principalmente um dano microscópico e muitas vezes não é visível na neuroimagem. As consequências do TCE incluem disfunção cognitiva, convulsões, dores de cabeça, tonturas, fadiga, défices sensoriais, neurodegeneração e perturbações psiquiátricas (por ex. transtorno de estresse pós-traumático, depressão, ansiedade, etc.). Excitotoxicidade e apoptose são dois principais mecanismos sugeridos de morte celular neuronal traumática. Os receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) estão implicados nestes mecanismos. Além disso, a ativação dos receptores NMDA pelo glutamato promove a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e óxido nítrico (NO), que agravam ainda mais a lesão celular secundária. O receptor NMDA desempenha um papel fundamental na aprendizagem e na memória. Estudos experimentais e clínicos demonstraram que o cloridrato de memantina, antagonista do receptor de glutamato do tipo NMDA, pode ter efeito benéfico no tratamento da disfunção cognitiva pós-traumática. A memantina é um medicamento aprovado pela FDA para o tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave e também é usada clinicamente para o tratamento de alguns pacientes com doença de Parkinson. A memantina é eficaz no bloqueio da atividade excessiva dos receptores de glutamato do tipo NMDA e reduz a progressão da demência. A memantina demonstrou ser neuroprotetora em modelos animais de isquemia cerebral e medular e em modelos de TCE. A memantina pode contribuir para melhorias cognitivas no TCE, diminuindo o 'ruído' sináptico resultante da ativação excessiva do receptor NMDA, inibição da toxicidade mediada por β-amilóide e reajuste do equilíbrio entre inibição e excitação nas redes neuronais no SNC. Mostrou efeitos benéficos no tratamento da disfunção sináptica pós-lesão no neocórtex, revertendo parcialmente os déficits na potenciação de longo prazo (LTP), mitigando a perda patológica de NMDAR e reduzindo a fosforilação da tau e a expressão de β-amilóide. A memantina poupa os neurônios do hipocampo após um único TCE moderado/grave ou repetitivo e normaliza as expressões de LTP, β-amilóide e tau e anormalidades de neuroinflamação em um modelo experimental repetido de TCE. Em estudos com roedores, a memantina aumentou dramaticamente a neurogênese do hipocampo adulto. A memantina não apresenta efeitos colaterais negativos significativos, como alucinações e coma, de outros antagonistas do NMDAR. Doses elevadas (≥20 mg/d) podem causar efeitos secundários não graves, por ex. tonturas, ansiedade, inquietação ou agitação,