Memantinhydroklorid för behandling av kognitiv dysfunktion på grund av traumatisk hjärnskada

Posttraumatiska konsekvenser är vanliga orsaker till funktionshinder och långvarig sjuklighet. Traumatiska hjärnskador (TBI) klassificeras traditionellt i primära och sekundära skador. Primär hjärnskada är vanligtvis mekaniskt inducerad och inträffar i ögonblicket av skadan medan sekundär skada inte är mekaniskt inducerad, fördröjd från ögonblicket av skadan och kan överlagra en tidigare skadad hjärna av mekaniska krafter. Primär hjärnskada kan vara associerad med fokal hårbottenskada, skallfrakturer, hjärnkontusion orsakad av kontakt (dvs ett föremål som träffar huvudet eller hjärnan som träffar insidan av skallen) samt diffus axonal hjärnskada som vanligtvis orsakas av acceleration- retardationskrafter eller rotationsacceleration av hjärnan till följd av obegränsad rörelse av huvudet, skjuv- och dragkrafter och tryckspänningar. Diffus axonal skada och störning av normal neuronal funktion är de vanligaste och viktigaste patologiska egenskaperna hos TBI. Den senare är mestadels mikroskopisk skada och är ofta inte synlig vid neuroimaging. Konsekvenser av TBI inkluderar kognitiv dysfunktion, kramper, huvudvärk, yrsel, trötthet, sensoriska underskott, neurodegeneration och psykiatriska störningar (t. posttraumatiskt stressyndrom, depression, ångest, etc). Excitotoxicitet och apoptos är två huvudsakliga föreslagna mekanismer för traumatisk neuronal celldöd. N-metyl-D-aspartat (NMDA) glutamatreceptorer är inblandade i dessa mekanismer. Dessutom främjar aktiveringen av NMDA-receptorer av glutamat produktionen av reaktiva syrearter (ROS) och kväveoxid (NO) som ytterligare förvärrar sekundär cellskada. NMDA-receptorn spelar en avgörande roll för inlärning och minne. Experimentella och kliniska studier har visat att memantinhydroklorid, glutamatreceptorantagonist av NMDA-typ, kan ha gynnsam effekt vid behandling av posttraumatisk kognitiv dysfunktion. Memantine är ett FDA-godkänt läkemedel för behandling av måttlig till svår Alzheimers sjukdom och används även kliniskt för behandling av vissa patienter med Parkinsons sjukdom. Memantin är effektivt för att blockera överdriven aktivitet av NMDA-typ glutamatreceptorer och minskar utvecklingen av demens. Memantin har visat sig vara neuroprotektivt i djurmodeller av cerebral och ryggmärgsischemi och i modeller av TBI. Memantin kan bidra till kognitiva förbättringar av TBI genom att minska det synaptiska "bruset" som är ett resultat av överdriven NMDA-receptoraktivering, hämning av β-amyloidmedierad toxicitet och återjustering av balansen mellan hämning och excitation på neuronala nätverk i CNS. Det visade gynnsamma effekter vid behandling av synaptisk dysfunktion efter skada i neocortex, delvis reversering av underskott i långsiktig potentiering (LTP), mildrande av patologisk NMDAR-förlust och reducering av tau-fosforylering och β-amyloiduttryck. Memantin skonar hippocampus neuroner efter en enda måttlig/svår eller repetitiv TBI och normaliserar LTP, β-amyloid och tau uttryck, och neuroinflammationsavvikelser i en upprepad experimentell modell av TBI. I gnagarstudier ökade memantin dramatiskt vuxen hippocampus neurogenes. Memantin har inte de signifikanta negativa biverkningarna, såsom hallucinationer och koma av andra NMDAR-antagonister. Höga doser (≥20 mg/d) kan orsaka icke allvarliga biverkningar, t.ex. yrsel, ångest, rastlöshet eller agitation,