Pharmacocinétique et modélisation des bêta-lactamines chez les patients ECMO-VA (KAMELOT)

Le recours à l’antibiothérapie est courant dans les services de réanimation et concerne principalement les bêtalactamines. Sa mise en œuvre optimale est rendue difficile par les modifications pharmacocinétiques inhérentes aux patients gravement malades (réanimation liquidienne, utilisation de catécholamines, état de choc, dysfonctionnements d'organes, notamment ceux impliqués dans l'élimination des médicaments, mise en place de circulations extracorporelles...). Il a été démontré que l’instauration tardive d’un traitement antibiotique approprié en cas d’infections graves est un facteur prédictif indépendant d’un mauvais pronostic.

Les recommandations conjointes actuelles de la Société française d'anesthésiologie et de réanimation (SFAR) et de la Société française de pharmacologie et de thérapeutique (SFPT) formulées en 2018 ont codifié la mise en œuvre de l'antibiothérapie bêta-lactamine chez les patients gravement malades, précisant les modalités d'administration, les posologies, ainsi que les méthodes de suivi thérapeutique pharmacologique (suivi plasmatique de la molécule administrée après 24 à 48 heures d'administration chez tous les patients pour lesquels une variabilité pharmacocinétique est attendue) et les concentrations plasmatiques cibles. Il n’existe cependant pas de recommandations sur les modalités de prescription pour les patients sous oxygénation veino-artérielle par membrane extracorporelle (VA-ECMO).

VA-ECMO est une thérapie de sauvetage pour l'assistance cardio-pulmonaire par circulation extracorporelle, utilisée en cas d'insuffisance cardiaque ou respiratoire sévère. Le recours à une antibiothérapie est courant chez ces patients. Les facteurs de variabilité pharmacocinétique communs aux patients en réanimation sont alors exacerbés (réanimation liquidienne massive, hémodilution par circulation extracorporelle, adsorption de xénobiotiques sur la membrane et le circuit échangeur, intensité des défaillances d'organes) tandis que la gravité du patient nécessite l'administration immédiate d'une antibiothérapie optimale.

La littérature sur la pharmacocinétique des antibiotiques chez les patients sous VA-ECMO est rare dans la population adulte. Deux approches exploratoires avec des objectifs distincts peuvent être trouvées :

Une approche « fondamentale », visant à définir les paramètres pharmacocinétiques (volume apparent de distribution, demi-vie d'élimination...) propres à chaque molécule au sein de cette population et à les comparer à ceux observés dans une population de référence.

Une approche « clinique », centrée sur la fréquence des concentrations dans la plage thérapeutique au sein de la population étudiée (proportion de patients pour lesquels la concentration plasmatique mesurée en pratique est conforme aux objectifs formulés dans les recommandations).

Si cette seconde approche semble correspondre davantage à notre pratique clinique, il existe peu d’études dans ce domaine. Bouglé et al. a mené une étude prospective monocentrique en 2019, incluant tous les patients sous ECMO-VA recevant une antibiothérapie. Les auteurs ont décrit des fréquences de concentrations plasmatiques dépassant la limite inférieure de la plage thérapeutique. Ainsi, au sein de cette population de patients gravement malades, où l’incapacité à mettre en œuvre une antibiothérapie optimale est probablement un facteur de mauvais pronostic, 50 à 90 % des patients n’ont pas atteint les cibles thérapeutiques recommandées pour les différentes bêta-lactamines étudiées. De plus, l’étude considère les surdoses comme des succès pharmacocinétiques, un point très discutable étant donné les complications inhérentes aux surdoses de bêta-lactamines. Cependant, cette étude pilote ne s'est pas concentrée sur les facteurs susceptibles de prédire l'incapacité à atteindre les concentrations cibles.

Nous visons à mener une étude interventionnelle prospective et multicentrique conçue pour identifier les facteurs prédictifs de l'échec de l'atteinte des concentrations circulantes cibles thérapeutiques de bêta-lactamines chez les patients sous VA-ECMO traités avec l'une des bêta-lactamines étudiées.